藥品質(zhì)量穩(wěn)定性的量化分析

　　藥品生產(chǎn)是一個(gè)系統(tǒng)工程，在這樣一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)工程中，存在許多不確定因素，哪怕是最先進(jìn)的制藥公司都可能會(huì)對(duì)其中的一些因素沒(méi)有完全掌握。隨著藥品GMP法規(guī)的實(shí)施，以及國(guó)內(nèi)外各種認(rèn)證的要求，對(duì)歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析逐步被制藥企業(yè)和官方藥品檢定機(jī)構(gòu)所重視，并日漸成為監(jiān)控藥品質(zhì)量的必備分析技術(shù)。

　　但是一說(shuō)起統(tǒng)計(jì)分析，不少人就會(huì)退避三舍，敬而遠(yuǎn)之。其實(shí)，隨著計(jì)算機(jī)信息技術(shù)的飛速發(fā)展，非統(tǒng)計(jì)專(zhuān)業(yè)背景的分析人士進(jìn)行專(zhuān)業(yè)統(tǒng)計(jì)分析已經(jīng)不是什么稀罕的事情。下面就用一個(gè)發(fā)生在藥品質(zhì)量穩(wěn)定性分析領(lǐng)域的實(shí)際案例來(lái)說(shuō)明如何借助權(quán)威統(tǒng)計(jì)分析軟件JMP在醫(yī)藥公司中推廣和應(yīng)用統(tǒng)計(jì)分析技術(shù)。

　　某藥廠想根據(jù)試生產(chǎn)的三批鹽酸特拉唑嗪膠囊來(lái)了解新藥品的有效期。取樣的樣品為氣泡眼鋁塑包裝，放置于濕度為RH70%、溫度為25℃的條件下。分別在0月、1月、2月、3月、6月、9月后觀察樣品的外觀、有關(guān)物質(zhì)、溶出度及含量變化。試根據(jù)檢定結(jié)果，預(yù)測(cè)該藥品在25度下的有效期(指含量降解至90%所需的時(shí)間)。

　　如下圖所示，共顯示了3個(gè)列變量、18條行記錄保存在JMP軟件的數(shù)據(jù)表中，其中第一列表示不同的藥品批號(hào);第二列表示這批藥品的貯存時(shí)間(月);第三列表示這批藥品貯存若干個(gè)月后的含量值。

　　圖一 鹽酸特拉唑嗪膠囊的檢測(cè)數(shù)據(jù)

　　首先，想大致了解一下藥品含量的穩(wěn)定性如何。根據(jù)數(shù)據(jù)的特征，選擇單值控制圖來(lái)進(jìn)行圖形化分析。從用JMP軟件繪制出來(lái)的下圖可知，所有批次的藥品含量都很不穩(wěn)定，而且隨著貯存時(shí)間的延長(zhǎng)明顯地下降，尤其是貯存9個(gè)月后，含量都已經(jīng)低于控制下限了。

　　圖二 不同批號(hào)“含量”的單值控制圖

　　接著，想更加量化地研究藥品含量與存貯時(shí)間的關(guān)系。這時(shí)，回歸分析中的簡(jiǎn)單線性回歸是個(gè)很合適的分析工具。我們可以為三個(gè)批號(hào)的藥品分別構(gòu)建一個(gè)回歸模型，也可以將這三個(gè)批號(hào)的藥品看作一個(gè)整體，只構(gòu)建一個(gè)單一的回歸模型。經(jīng)過(guò)用JMP軟件分析得到不同模型的比較檢驗(yàn)(如下圖所示)，發(fā)現(xiàn)可以用相同的截距和斜率來(lái)表達(dá)三個(gè)批號(hào)的藥品。因此，決定選擇第二種回歸分析方式。

　　圖三 不同批號(hào)“含量”的簡(jiǎn)線性回歸模型比較

　　然后，針對(duì)所有數(shù)據(jù)，用JMP軟件構(gòu)建出一個(gè)簡(jiǎn)單線性回歸模型(如下圖所示)，即含量 = 99.893333 - 0.6933333*貯存時(shí)間(月)。從擬合匯總、方差分析的報(bào)表來(lái)看，該模型是成立的，具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這個(gè)模型的實(shí)際意義是：總體而言，每過(guò)1個(gè)月，藥品含量平均會(huì)下降0.69個(gè)百分比。

　　圖四 “含量”的總體簡(jiǎn)單線性回歸模型

　　最后，再用JMP軟件基于前面得到的回歸模型進(jìn)行反向預(yù)測(cè)(如下圖所示)，可以求得含量降解到90%時(shí)，需要經(jīng)過(guò)的平均時(shí)間是14.26個(gè)月，這個(gè)時(shí)間95%的置信區(qū)間是14.03到14.52個(gè)月。因此，我們可以更保守、同時(shí)也更有把握地說(shuō)：該藥品在40度下的有效期是14個(gè)月。

　　圖五 “含量”回歸模型的反向預(yù)測(cè)

　　坦率地說(shuō)，目前我國(guó)醫(yī)藥企業(yè)的質(zhì)量管理層次還不夠高，很多統(tǒng)計(jì)質(zhì)量管理工具的應(yīng)用水平與國(guó)外同類(lèi)企業(yè)相比還有很大的差異。希望此文能對(duì)趨勢(shì)分析技術(shù)在今后藥品領(lǐng)域中的應(yīng)用和推廣起到拋磚引玉的作用，進(jìn)而讓更多的人重視和熟練使用該技術(shù)，使其更好地服務(wù)于藥品質(zhì)量的監(jiān)控與提高。