跟蹤生物標記物監(jiān)測用傳感器系統(tǒng)開發(fā)上的進展

作者 / Rob Irwin Molex工程經(jīng)理

　　一位業(yè)內(nèi)人士對用于人體生物標記物持續(xù)監(jiān)測的非侵入式傳感器平臺開發(fā)過程中的各個方面進行了探索，并且就新型生物標記物傳感設(shè)備制造預(yù)備度的當前狀態(tài)提供了深入見解。

　　在飛速發(fā)展的醫(yī)療技術(shù)行業(yè)中，對于健康和醫(yī)療來說，技術(shù)的發(fā)展現(xiàn)在已經(jīng)使放棄“一刀切”的方法成為了可能，轉(zhuǎn)而采用配備了生物標記物傳感功能的定制解決方案，以更加個性化的方式監(jiān)測個人的生理情況。生物標記物是一類特定的生理指標，可用于確定各種病情或疾病的風(fēng)險因素?？梢詾閭€人及其醫(yī)師提供重要的數(shù)據(jù)，更快的識別或者證實可能需要以治療的方式進行干預(yù)的病情或疾病。

　　醫(yī)師通常使用生物標記物，對可能患有癌癥、心臟病或之前未檢出糖尿病癥狀的患者進行診斷和監(jiān)測。非侵入式生物標記物傳感器可以準確的測量出汗液和其他生物流體的變化，從而以更加個性化的方式，也稱為以患者為中心的方式，實現(xiàn)健身的目標并提供醫(yī)療管理。早期檢測出特定的生物標記物可以改善治療計劃的效果，并且降低不良事件造成的事件率與入院數(shù)量。早期檢測出危及生命的疾病可以潛在的挽救生命。

　　圖 1 可穿戴式傳感器

　　主流的可穿戴式健身器材可以檢測步數(shù)、心率和消耗的卡路里數(shù)之類的測量指標。當今社會，人們對于可穿戴設(shè)備的興趣日益增長，興趣已經(jīng)遠遠超出了對各種生物特征參數(shù)的測量，轉(zhuǎn)向了測量體液的生物標記物。血液、汗液、唾液和其他生物流體已經(jīng)廣泛的應(yīng)用于醫(yī)療環(huán)境下的臨床分析。通過體液來持續(xù)監(jiān)測生物標記物是一個無痛、非侵入的過程，有助于確保病人的配合度 – 可以為承受慢性疾病風(fēng)險或者罹患這類疾病的人群帶來全部的優(yōu)勢，對于他們的醫(yī)師也同樣有所幫助。成功的進行準確、非侵入的生物標記物持續(xù)監(jiān)測，代表了醫(yī)療保健上的巨大進步，并且也會為傳感器設(shè)備的開發(fā)商帶來大量的市場機會。

　　與血液或其他生物流體相比，汗液獨有的特征使得可以通過非侵入的方式，快速的進行收集和測試。研究人員、創(chuàng)業(yè)企業(yè)和行業(yè)的領(lǐng)導(dǎo)者都在積極的從事相關(guān)項目，設(shè)計并測試能夠測量人體汗液中各種生物標記物的傳感器。已經(jīng)有多種原型設(shè)備充分利用了高度靈敏的碳納米管傳感技術(shù)，以及超薄柔性硅芯片模的開發(fā)成果，保持穩(wěn)步發(fā)展。

　　圖 2 生物標記物傳感器的概念

　　比如說，乳酸就是汗液中存在的一種可能非常重要的生物標記物，因為它可以指出人的身體是否已經(jīng)開始疲勞，并且已經(jīng)被用作醫(yī)院病人全因死亡率的一個指標。在基于汗液的葡萄糖監(jiān)測技術(shù)開發(fā)方面，也取得了一定的進展，具有結(jié)合起透皮給藥系統(tǒng)的潛力，可同時用于多種藥物?；谄つw的傳感器還可以測試汗液中是否存在其他代謝物，例如電解質(zhì)、鈣和重金屬離子等等。通過生物醫(yī)學(xué)工程師和材料科學(xué)家之間的協(xié)作，推出了小型的可穿戴式柔性傳感器，能夠讀取汗液分子結(jié)構(gòu)中的多種生物標記物，然后將數(shù)據(jù)發(fā)送到智能手機，進行實時的分析與跟蹤。

　　技術(shù)預(yù)備度和制造預(yù)備度水平的評估，對于生物標記物傳感器都非常重要，以便識別出開發(fā)中的差距以及風(fēng)險。對于能夠檢測出汗液或其他體液中預(yù)計濃度水平的生物標記物的柔性傳感器來說，開發(fā)過程中存在著許多的挑戰(zhàn)。與血樣相比，汗液和唾液中存在的生物標記物的濃度要低得多。收集到足夠容量和濃度樣本所需的時間具有高度的獨立性，與輸出、環(huán)境問題和其他環(huán)境因素有關(guān)。對于可穿戴設(shè)備和一次性設(shè)備來說，以可承受的成本來確保復(fù)雜流體讀數(shù)的可選擇性上與靈敏度上的一致性，是需要傳感器的開發(fā)商和制造商克服的重大障礙。生物流體樣本在實驗室環(huán)境下可以不斷的更新，然而，盡管微流體技術(shù)的發(fā)展前途無量，真實世界中的測試對象已經(jīng)證明這一技術(shù)不足以以足夠的速度補充汗液從而維持平衡，例如，在一個汗液監(jiān)測用例場景中，傳感器的可選擇性、靈敏度、穩(wěn)定性和可靠性都具有至關(guān)重要的作用。

　　一次性的生物標記物傳感器一般都通過作為特定生物標記物受體的化合物來實現(xiàn)功能，這類化合物可以將化學(xué)感受轉(zhuǎn)換為在傳感器上可變的電阻負載。為了最終將傳感器整合到可穿戴的一次性設(shè)備中，在實驗室狀態(tài)下，已經(jīng)成功的開發(fā)出了多種引起大家興趣的生物標記物傳感器技術(shù)，然而這類技術(shù)還需要進一步的開發(fā)，從而為要求苛刻的可穿戴產(chǎn)品實現(xiàn)所需的性能標準。對于濃度更低的樣本，傳感器甚至必須具有更高的靈敏度與穩(wěn)定性，這樣才能達到應(yīng)用的目標。

　　與此同時，Molex 已經(jīng)開發(fā)出了多種超薄的柔性傳感器展示平臺，可以實現(xiàn)與形形色色的一次性傳感器的接口。這類傳感器平臺通常采用定制的配置，從而可以按給定的傳感器響應(yīng)能力與應(yīng)用的要求，對信號進行解釋。這類展示平臺上的傳感器采用的濃度往往要高于在極致的可穿戴式傳感器設(shè)備中可以達到的濃度，在確認差距的同時，有助于表現(xiàn)出技術(shù)的潛力。在接受了生物標記物的化合物后，可以有效的在傳感器上轉(zhuǎn)換為可識別的負載，然后通?？蓪⑦@一負載放大并且數(shù)字化，傳送到處理器以執(zhí)行邏輯計算，最終再通過指示器的顯示屏或其他 HMI(例如，移動應(yīng)用)顯示給用戶。

　　設(shè)備在商業(yè)上成功與否，除了可制造性以及最為重要的成本之外，還取決于傳感器系統(tǒng)的形狀系數(shù)與性能。電子元件集成的可靠性在優(yōu)先級上要高于相對于生物標記物傳感器技術(shù)的商業(yè)化曲線。一系列傳感器平臺都可用于為原型的生物標記物信號建模，以及開展子系統(tǒng)的功能測試。典型的生物標記物傳感器平臺的主要特點包括了微處理器、運算放大器和模擬-數(shù)字轉(zhuǎn)換器、LED 指示燈或超薄柔性顯示屏、天線、可能的輔助存儲器，以及鈕扣電池或薄膜電池。

　　通過采用基于 FR-4 的快速產(chǎn)出型印刷電路板組件，可以使集成傳感器設(shè)計的概念成為現(xiàn)實，對新設(shè)計中的各種變量作出限制。近期在柔性功能印刷以及裝配材料和技術(shù)上的發(fā)展，可以實現(xiàn)比傳統(tǒng)的剛性或柔性蝕刻銅電路更加經(jīng)濟、重量更輕的柔性混合傳感器電子元件。在柔性銀電路上構(gòu)建的生物標記物傳感器平臺允許進行復(fù)雜性更高而且柔性更高、更為耐久的雙側(cè)電路布局。典型的系統(tǒng)可能包含聚對苯二甲酸乙二醇酯 (PET) 基板，其中的銀墨水和電介質(zhì)墨水應(yīng)用采用了廣泛應(yīng)用的印刷技術(shù)。根據(jù)具體應(yīng)用需求的不同，舉例說來，組件可以整合用于 IC 的 0.50 毫米螺距 QFN 封裝、保護關(guān)鍵元件的封裝、基于鋅錳或鋰聚合物的薄膜電池、生物相容的裝配膠粘劑，以及圖形覆蓋層，為制成品提供美觀的外觀效果。

　　圖 3 Soligie 柔性混合電路

　　對于集成傳感器平臺的核心因素來說，功率預(yù)算是需要首先考慮的事項，然后需要開發(fā)固件，為微控制器的功能、微控制器流程以及從傳感器、運算放大器和 ADC 發(fā)出的放大的數(shù)字化數(shù)據(jù)進行編程，然后通過無線技術(shù)將數(shù)據(jù)發(fā)送到智能手機或其他移動設(shè)備，這類無線技術(shù)往往采用近場通訊 (NFC 13.56MHz) 或低功耗藍牙 (BLE) 技術(shù)。當前，大多數(shù)的集成傳感器設(shè)計厚度范圍在 2 至 5 毫米。然而，可穿戴的生物標記物傳感器的真實形狀系數(shù)需要更薄，這樣才能為用戶帶來最大的舒適度，使侵入感降到最低。厚度更薄的硅芯片?？梢詫崿F(xiàn)更薄、柔性更高的基板。高速的板對板和卷對卷印刷與裝配技術(shù)可以規(guī)模更大的批次來處理厚度薄的多的基板(厚度為 1 至 2 毫米)。

　　圖 4 Soligie 柔性傳感器平臺

　　為了檢測出人體生物流體中的一系列生物標記物，在改善超薄柔性傳感器的一致性方面，已經(jīng)實現(xiàn)了重大的進步。然而，與用于計步或測量振動、沖擊、環(huán)境溫度或表面溫度以及濕度之類的其他外部因素的傳感器相比，對于與生物流體發(fā)生接觸的可穿戴設(shè)備，其要求將更加新穎，并且更加細致入微。我們需要開展更多的工作，從而構(gòu)建起微型化的可穿戴集成生物標記物傳感器解決方案，這類解決方案需要具有高度的可靠性與準確性，采取一次性設(shè)計，經(jīng)濟性極高。眾多開拓性的開發(fā)人員正在朝著低成本合規(guī)電子元件的方向努力，這類電子元件可經(jīng)穿戴以監(jiān)測人體健康與性能指標，敬請關(guān)注我們的更新內(nèi)容。