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無線生醫(yī)微機電C-反應(yīng)蛋白感測系統(tǒng)設(shè)計

作者:陳春豪 黃榮章 黃榮山 呂學(xué)士 時間:2008-04-17 來源:電子產(chǎn)品世界 收藏

  生醫(yī)即時看護無線感測網(wǎng)絡(luò)為一種提升人類生活品質(zhì)的技術(shù)。在大多數(shù)先進國家中,心血管疾病眾多死因之首,近年來血液中CRP濃度被發(fā)現(xiàn)與心血管疾病有相當程度的關(guān)聯(lián),故本作品將針對與CMOS相容微機電制程之CRP感測器結(jié)合無線生醫(yī)系統(tǒng)單晶片,達成無線傳輸CRP濃度之量測與分析。

本文引用地址:http://m.butianyuan.cn/article/81701.htm

  隨著科技進步,人們也越來越重視生活品質(zhì)的提升。生醫(yī)即時看護無線感測網(wǎng)路即為一種提升人類生活品質(zhì)的技術(shù)。在大多數(shù)先進國家中,心血管疾病為眾多死因之首,對于現(xiàn)代人來說,檢測此類疾病對維護健康相當重要。近年來血液中CRP濃度被發(fā)現(xiàn)與心血管疾病有相當程度的關(guān)聯(lián),是檢驗此類疾病的新指標。

  近年來,感測生物分子的生物晶片技術(shù)正廣泛的被研究。至目前為止,螢光式的生物感測技術(shù)是最常見的方式[1]。但是此技術(shù)需要復(fù)雜的利用染色劑示出生物分子及昂貴的螢光分析設(shè)備[2]。另一方面,利用微懸臂梁(microcantilevers)隨著分子鍵結(jié)而彎曲的方式來感測DNA也被證實[3]。此技術(shù)開啟了不需任何標定物(label-free)的檢測方法及高效能檢測,而且能與CMOS半導(dǎo)體制程整合。然而,對大多數(shù)臨床應(yīng)用而言,與疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)生物標志(biomarkers)的檢測更為重要[4]。事實上,蛋白質(zhì)為人體血液中最大量的生物巨分子且具有龐大的生物功能多樣性。最重要的,蛋白質(zhì)是生命科學(xué)中最關(guān)鍵的資訊捷徑。以生物功能的觀點來看,蛋白質(zhì)可以催化生化反應(yīng)、傳送及儲存養(yǎng)分,并可提供對病毒及細菌入侵保護及傳送生物訊號。

  當基于微懸臂梁方式對臨床有關(guān)的蛋白質(zhì)生物鑒定被提出后[4.5],其所使用的微懸臂梁只能使用強酸來解離所偵測的蛋白質(zhì)以達到重復(fù)使用的目的,這對于可攜式、穿戴式甚至是植入式,使用相當不便。在之前,我們發(fā)現(xiàn)免疫學(xué)上非專一性與疾病有關(guān)的蛋白質(zhì)可利用電的方式將其移除[6.7],如此可提高其重復(fù)使用的安全性。

  此外,持續(xù)的臨測使用者在一般生活情況下的健康狀態(tài)對增進他們的生活品質(zhì)是有相當大的幫助,所以生物感測器結(jié)合無線傳輸是必要的。在緊急情況下,例如疫區(qū)及災(zāi)區(qū),遭受病毒、颶風(fēng)、地震或海嘯時,與可攜及無線傳輸能力結(jié)合的“超級醫(yī)院”(beyond-hospital)將是非常重要的醫(yī)療資源。

  C-反應(yīng)蛋白(C-Reactive Protein; CRP),是一種由肝臟生成出來的特殊蛋白,當體內(nèi)有急性炎癥、細菌感染、組織的破壞、惡性腫瘍時,很快就會出現(xiàn),而治療時,又很快就消失,是一種急性期反應(yīng)蛋白(acute phase reactant protein);在正常人體血清中的濃度小于1mg/ml,而當某些急性病癥發(fā)生時,其濃度可能躍升至數(shù)百倍。

  在大多數(shù)先進國家中,心血管疾病為眾多死因之首,對于現(xiàn)代人來說,檢測此類疾病對維護健康相當重要。近年來血液中C-反應(yīng)蛋白濃度被發(fā)現(xiàn)與心血疾病有相當程度的關(guān)聯(lián),是檢驗此類疾病的新指標[8]。故本作品將針對與CMOS相容微機電制程之CRP感測器結(jié)合無線生醫(yī)系統(tǒng)單晶片,達成無線傳輸CRP濃度之量測與分析。

  C-反應(yīng)蛋白感測器設(shè)計

  CRP感測器結(jié)構(gòu)的制程如下所述:首先將0.6微米厚的氮化矽沉積在矽基CRP感測器結(jié)構(gòu)的制程如下所述:首先將0.6微米厚的氮化矽沉積在矽基板上,再根據(jù)微機電技術(shù)產(chǎn)生V字型的微機電微懸臂梁。其尺寸是根據(jù)彈力常數(shù)及懸臂梁在溶液中之流場分析做最佳化,其感測器SEM照片如(圖1)。

  因CRP抗體(Anti-CRP)無法直接連接在氮化矽上,故需鍍上鉻(Cr)/金(Au),而使bio-linker一端可與金鍵結(jié),另一端則可與CRP抗體鍵結(jié),CRP感測器的結(jié)構(gòu)如(圖2)(a)。CRP與antiCRP結(jié)合后造成CRP感測器中的微懸臂梁彎曲,如(圖2)(b)所示。微懸臂梁彎曲的量可經(jīng)由光學(xué)雷射反射后角度的變化量來量測。

  系統(tǒng)實驗設(shè)置

  系統(tǒng)實驗設(shè)置如圖3,其利用高乙烷-矽氧烷(poly-dimethyl-siloxane:PDMS)形成兩個微流道及一個反應(yīng)的溶液室罩在微懸臂梁上,如圖4。溶液是由注射幫浦注入以產(chǎn)生反應(yīng)。而反應(yīng)后微懸壁梁彎曲造成雷射角度的偏移由位置感測器(position sensitive detector;PSD)將偏移量轉(zhuǎn)換成電信號。此電信號經(jīng)由一無線生醫(yī)芯片將資料傳送到遠端控制器,然后將資料傳入個人電腦。

  無線生醫(yī)SoC(Bio-Medical Wireless SoC)

  為了達成無線可攜式及省電的目標,需要一無線生醫(yī)SoC(BMW SoC),其中整合了射頻電路、模擬電路及數(shù)字電路于同一晶片上,使用標準金氧半互補式(CMOS)制程,完成一無線生醫(yī)系統(tǒng)SoC

  無線生醫(yī)芯片系統(tǒng)架構(gòu)方塊圖如(圖5)。此芯片可分成三部分:

  (1)感測器端模擬積體電路(含前置放大器及模數(shù)轉(zhuǎn)換器);

  (2)前端射頻收發(fā)機(ASK收發(fā)機);

  (3)微控制單元(含記憶體)。

  無線生醫(yī)芯片照片如(圖6)所示。

  無線生醫(yī)微機電C-反應(yīng)蛋白感測器量測結(jié)果

  經(jīng)由無線傳輸所量測到不同濃度之CRP,其產(chǎn)生的不同偏移量對時間的關(guān)系如(圖7)。為了證明此偏移量是由CRP-antiCRP鍵結(jié)所造成的,將100mg/mL濃度的CRP加入無antiCRP的系統(tǒng)中,可得到無偏移量的結(jié)果。另外,當把系統(tǒng)中的CRP用高濃度(1mg/mL)的BSA(bovine serum albumin)取代時,可得到無偏移量的結(jié)果,如此可驗證其專一性。由(圖7)可知,在一般情況下(1~500mg/mL),此系統(tǒng)都能明確的量測出其濃度范圍。

  傳統(tǒng)來說,抗體原的鍵結(jié)只能用強酸使其分離,如(圖8)。我們提出一種使用低頻(0.2Hz)的振幅為1V的交流信號,加在微懸臂梁四周的鎳電極及其本身的金電極上,如(圖9)。(圖10)顯示出在加電場前與加電場后微懸臂梁可恢復(fù)到原來的位置,表示其CRP與antiCRP已分離。如此便可重復(fù)使用此CRP感測器。由實驗結(jié)果得知,至少可重復(fù)使用6次以上。

  雖然此項研究使用氦氖激光、反射鏡及透鏡等光學(xué)元件在此系統(tǒng)上,可用半導(dǎo)體雷射及微透鏡(microlenses)等整合于一臺CD player大小的機器中,并可將PDMS布于其上。此CD player大小的體積,便可達成可攜式的目標。

  更進一步,因氮化矽制程為CMOS半導(dǎo)體標準制程,故可將微懸臂梁感測器與無線電路整合成一個SoC,達到縮小體積降低成本的目標。在未來,利用懸臂梁對壓阻的壓力變化來產(chǎn)生輸出電壓變化的方式亦可取代利用光的量測方式,如(圖11)為最新一代的整合CRP微懸臂梁感測器及無線電路系統(tǒng)單晶片,將可真正達到微小化甚至可朝向植入式的目標。

  結(jié)語

  一個可不需任何標定物CRP檢測之無線生醫(yī)微機電感測系統(tǒng)已成功的驗證。此感測器針對心血管疾病臨床相關(guān)的CRP濃度可在短時間內(nèi)偵測。我們也提出使用電的方式移除CRP已證明可達到安全及重復(fù)使用。

  此CMOS相容的CRP感測器提供了將生醫(yī)感測器整合朝向SoC發(fā)展的潛力。另外,在2006年1月的Solid-State Circuits期刊中報道,一篇標題為Solid-State Circuits Conference Features Multimedia for a Mobile World也提及了此項研究成果開啟了全新的簡便的可攜式或穿戴式健康監(jiān)控的應(yīng)用。本研究成果已發(fā)表于2006年國際固態(tài)電路會議(2006 International Solid-State Circuits Conference)。(本文選自臺灣零組件雜志)

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