「新一代」mRNA疫苗初創(chuàng)獲數(shù)千萬(wàn)歐元融資，saRNA技術(shù)能否掀起下一波開(kāi)發(fā)熱潮？

日前，一家號(hào)稱研發(fā) “新一代” mRNA 疫苗的比利時(shí)初創(chuàng) Ziphius Vaccines（Ziphius）宣布超額完成 2930 萬(wàn)歐元 A 輪融資，并正式走出隱匿模式。該公司原先計(jì)劃 A 輪募集 2000 萬(wàn)歐元。

通稿稱，現(xiàn)階段所籌資金將會(huì)用在專有平臺(tái)搭建，以及推進(jìn)現(xiàn)有管線進(jìn)入臨床階段。

“投資者們對(duì)利用 RNA 技術(shù)開(kāi)發(fā)新療法的初創(chuàng)公司很感興趣，從科學(xué)角度看，與傳統(tǒng)的 mRNA 相比，saRNA 更具優(yōu)勢(shì)”，Ziphius 的首執(zhí)行官 Chris Cardon 說(shuō)。

該公司宣稱的 “新一代” mRNA 疫苗指的是 saRNA 疫苗，即自擴(kuò)增 RNA 疫苗（self-amplifying mRNA 疫苗）。與傳統(tǒng) mRNA 疫苗相比，這類 RNA 疫苗可以在體內(nèi)自我擴(kuò)增，抗原表達(dá)水平更高，更少的劑量卻能夠引起較強(qiáng)的免疫反應(yīng)。

“我很高興在 A 輪融資中支持 Ziphius，并通過(guò)臨床前和早期臨床試驗(yàn)幫助他們推進(jìn)基于 saRNA 的候選疫苗在研管線。自 2019 年成立以來(lái)，Ziphius 取得了巨大進(jìn)步，我認(rèn)為 Ziphius 的新型 saRNA 平臺(tái)有預(yù)防新型傳染病的潛力”，Ziphius 基石投資者和連續(xù)生物技術(shù)企業(yè)家 Annie Vereecken 說(shuō)。

低劑量高效力

官網(wǎng)顯示，Ziphius 是一家開(kāi)發(fā)用于 “新一代” 傳染病疫苗的公司，目前正在基于 mRNA 技術(shù)開(kāi)發(fā) saRNA 疫苗。

該公司成立于 2019 年，最初針對(duì)杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥和囊性纖維化等罕見(jiàn)疾病開(kāi)發(fā) RNA 療法。新冠疫情之下，Ziphius 開(kāi)始探索開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證自擴(kuò)增 mRNA 平臺(tái)（saRNA 平臺(tái)），并徹底轉(zhuǎn)變了研發(fā)策略。

通稿指出，其專有 saRNA 平臺(tái)具有 “即插即用” 的特性，RNA 能夠編碼任何所需編碼的蛋白質(zhì)，快速開(kāi)發(fā)出針對(duì)病原體的疫苗。

mRNA 疫苗通過(guò)向細(xì)胞傳遞遺傳指令合成蛋白質(zhì)，然后訓(xùn)練免疫系統(tǒng)對(duì)抗病原體，包括病毒。saRNA 技術(shù)同樣建立在這一概念之上，這種技術(shù)不僅可以編碼抗原，還具有自我復(fù)制能力

與傳統(tǒng)疫苗和非復(fù)制型 mRNA 疫苗相比，這種經(jīng)過(guò)序列優(yōu)化改造的 “新一代” 疫苗不僅能讓細(xì)胞合成蛋白質(zhì)，還有類似病毒復(fù)制過(guò)程的序列，可以使每個(gè) mRNA 序列在翻譯成蛋白質(zhì)之前就在細(xì)胞內(nèi)被復(fù)制多次，提高蛋白表達(dá)量，達(dá)到強(qiáng)化疫苗的效果。

就傳統(tǒng)的 RNA 疫苗而言，低劑量意味著低效力。

而自復(fù)制 RNA 更接近自然病毒感染，能夠以更少的劑量達(dá)到同樣免疫反應(yīng)，可能實(shí)現(xiàn)單劑量接種。

正是基于 saRNA 技術(shù) “放大疫苗” 效果的能力，Ziphius 的疫苗可能顯著延長(zhǎng)治療窗口，甚至生產(chǎn)出只需要注射一次的 mRNA 疫苗。

今年早些時(shí)候， Ziphius 宣布了其針對(duì) SARS-CoV-2 的候選疫苗 ZIP-1642 的臨床前試驗(yàn)數(shù)據(jù) 。數(shù)據(jù)表明，與傳統(tǒng) mRNA 疫苗相比，ZIP-1642 中和病毒能力更強(qiáng) 、可以快速對(duì)變異毒株做出響應(yīng)。Ziphius 還表示，ZIP-1642 在體內(nèi)表達(dá)時(shí)間的時(shí)間會(huì)更長(zhǎng)，保護(hù)效力也會(huì)更高。

本次籌集的資金，將會(huì)用于將 ZIP-1642 推進(jìn)臨床階段，預(yù)計(jì)該疫苗的 I/II 期臨床試驗(yàn)在今年第四季度啟動(dòng)。

Ziphius 也透露，這種技術(shù)可以降低生產(chǎn)成本。這種生產(chǎn)相對(duì)容易、成本更低的疫苗，也可以緩解當(dāng)前疫苗壓力。

約翰霍普金斯健康中心傳染病專家 Amesh Adalja 博士認(rèn)為，saRNA 技術(shù)的優(yōu)勢(shì)在于增加供應(yīng)量，可以生產(chǎn)和供應(yīng)更多的劑量。這是應(yīng)對(duì)新型傳染病爆發(fā)的關(guān)鍵。

目前，Ziphius 已經(jīng)開(kāi)發(fā)了一系列針對(duì)傳染病的疫苗，重點(diǎn)關(guān)注空氣傳播、粘膜傳播和媒介傳播三大類傳染病。

能否掀起新熱潮？ 

據(jù)市場(chǎng)調(diào)研機(jī)構(gòu) Brandessence Market Research 統(tǒng)計(jì)，預(yù)計(jì)到 2026 年，mRNA 疫苗和療法市場(chǎng)規(guī)模將會(huì)達(dá)到 29 億美元，年增長(zhǎng)率約為 30%。mRNA 技術(shù)的市場(chǎng)規(guī)模和應(yīng)用潛力比較樂(lè)觀。

不過(guò)，就 saRNA 技術(shù)本身來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)技術(shù)并非新概念，需要客觀看待。

眾所周知，mRNA 疫苗可以分為兩種類型，一種是自我擴(kuò)增 mRNA（saRNA）疫苗，另一種是非復(fù)制型 mRNA 疫苗。整體來(lái)看，這兩種疫苗類型同時(shí)起步，不過(guò)整體研發(fā)進(jìn)展還存在一定差距。

通常 mRNA 腫瘤疫苗采用非復(fù)制型 mRNA 技術(shù)，此前 Moderna 和 BioNTech 獲緊急使用授權(quán)的兩款 mRNA 疫苗也均為非復(fù)制型疫苗。不過(guò)，BioNTech 同步開(kāi)發(fā)了針對(duì)新冠病毒的 saRNA 疫苗，此前已經(jīng)推進(jìn)到臨床階段。

事實(shí)上，早在 2012 年諾華已經(jīng)開(kāi)始了自我擴(kuò)增型 mRNA 疫苗的開(kāi)發(fā)，2015 年諾華將 RNA 疫苗業(yè)務(wù)轉(zhuǎn)賣給了 GSK，目前 GSK 將一款針對(duì)狂犬病毒的 saRNA 疫苗已經(jīng)推進(jìn)到臨床 I 期階段，同時(shí)其針對(duì)新冠病毒的 saRNA 疫苗也進(jìn)入臨床 I 期。

saRNA 技術(shù)是否能掀起一股疫苗開(kāi)發(fā)新熱潮？

國(guó)內(nèi)mRNA疫苗研發(fā)公司深信生物創(chuàng)始人李林鮮認(rèn)為，saRNA技術(shù)并非新概念，整體來(lái)看，這兩類mRNA疫苗最開(kāi)始是在同一時(shí)期出現(xiàn)的，需要客觀全面看待這一技術(shù)。

香港城市大學(xué)生物醫(yī)學(xué)系助理教授史家海與李林鮮的觀點(diǎn)頗為相似，他也認(rèn)為，saRNA 概念并不新鮮。

“saRNA 的原理是利用 RNA 病毒的自我復(fù)制能力，在 mRNA 里面表達(dá)一些病毒的非結(jié)構(gòu)蛋白。這種方式的優(yōu)勢(shì)在于可以大量持續(xù)表達(dá)病毒蛋白，同時(shí)可以擴(kuò)增并維持在一定的表達(dá)強(qiáng)度；不足之處是比較難控制，可能需要用 RNAi 抑制表達(dá)；會(huì)大量表達(dá)病毒蛋白；此外由于無(wú)法合成太長(zhǎng) RNA，多了這么多病毒蛋白，就沒(méi)法合成很大的蛋白”，史家海說(shuō)。

“最后，需要解決病毒蛋白擴(kuò)增問(wèn)題，同時(shí)還要面臨 FDA 審批問(wèn)題”，史家海補(bǔ)充道。

至于 Ziphius 能否基于 saRNA 技術(shù)開(kāi)發(fā)出真正的 “下一代” mRNA 疫苗，還需要更多的技術(shù)細(xì)節(jié)以及后續(xù)臨床數(shù)據(jù)來(lái)佐證。