北京大學(xué)高歌：21世紀(jì)的生命科學(xué)屬于數(shù)據(jù)科學(xué)丨獨家專訪

 高歌現(xiàn)為北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心 (BIOPIC)、北京未來基因診斷高精尖創(chuàng)新中心 (ICG)、生物信息中心 (CBI) 暨蛋白質(zhì)與植物基因研究國家重點實驗室研究員、博士生導(dǎo)師。他長期從事新一代的生物信息方法和技術(shù)研究，其團隊正在基于大數(shù)據(jù)、統(tǒng)計學(xué)習(xí)等計算方法和單細胞多組學(xué)技術(shù)，深入挖掘和整合高通量生物數(shù)據(jù)，在單細胞水平上精準(zhǔn)解析細胞調(diào)控圖譜并探索其在生物醫(yī)****領(lǐng)域的應(yīng)用方向。 
 他形象地將其團隊從事的事情描述為科學(xué)地 “看相” 和 “算命”，即利用計算的方法解析生物大數(shù)據(jù)中蘊含的新生命規(guī)律。具體來說就是基于基因組、轉(zhuǎn)錄組等大規(guī)模組學(xué)測量數(shù)據(jù) (科學(xué) “看相”)，通過多種計算方法有效挖掘、整合、建模，發(fā)現(xiàn)新現(xiàn)象、總結(jié)新規(guī)律，形成對生命過程的統(tǒng)一解析和理解，進而將其應(yīng)用于生物醫(yī)****領(lǐng)域的診治中，實現(xiàn) “科學(xué)算命”。 其技術(shù)路線可以總結(jié)為 “數(shù)據(jù)導(dǎo)向”(Data-Oriented)、“方法驅(qū)動”(Methodology-Driven)、“干濕結(jié)合”(in silico for in vivo)。 細胞是構(gòu)成生命的基本單元，細胞中多種調(diào)控機制造就了機體中功能形態(tài)豐富多樣的細胞群體，并進而構(gòu)成了早期發(fā)育、腫瘤發(fā)展等多種關(guān)鍵生理病理現(xiàn)象的生物學(xué)基礎(chǔ)。而現(xiàn)階段，要實現(xiàn) “科學(xué)看相” 和 “科學(xué)算命”，核心工作就在于精準(zhǔn)解析細胞調(diào)控圖譜。 “隨著近年來以單細胞多組學(xué)數(shù)據(jù)為代表的新一代測量數(shù)據(jù)爆發(fā)式增長，以深度學(xué)習(xí)、因果推斷等為代表的統(tǒng)計建模方法不斷取得新進展，以及以混合計算、彈性計算等為代表的計算技術(shù)快速鋪開，我們有望在近期內(nèi)精準(zhǔn)解析人類細胞調(diào)控圖譜?！?/span>

 “21 世紀(jì)的生命科學(xué)正在進入數(shù)據(jù)科學(xué)時代，生命科學(xué)的整體研究方法或者研究思路很大程度上都將隨著數(shù)據(jù)量的快速增長而變化，這種改變將會帶來巨大、深遠的影響?！?高歌說。 如何在海量的生物學(xué)數(shù)據(jù)中有效挖掘新的生物學(xué)知識是利用計算方法解析生命的關(guān)鍵，而無論是新型的深度學(xué)習(xí)模型、還是經(jīng)典的統(tǒng)計學(xué)習(xí)方法，都高度依賴高質(zhì)量的生物學(xué)數(shù)據(jù)。近年來，單細胞多組學(xué)測量技術(shù)的快速發(fā)展是獲取高維度生物數(shù)據(jù)的關(guān)鍵之一。 
 單細胞多組學(xué)測量技術(shù)是指對單個細胞包含的基因組、表觀基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組和代謝組等組學(xué)信息進行測量分析，從而獲得單個細胞在多個層面的運作狀態(tài)。 在此基礎(chǔ)上，科研人員可以進一步開發(fā)新的計算方法，從多個層面分析細胞，整合和解讀不同層面的數(shù)據(jù)，以全面理解細胞的組成成分和運作機制。進一步地，在臨床上，多組學(xué)數(shù)據(jù)能夠幫助人們理解細胞在病理狀態(tài)和生理狀態(tài)之間的差異，并精準(zhǔn)鎖定診斷標(biāo)志物和治療性靶點。 “作為近年來生命科學(xué)技術(shù)領(lǐng)域最大進展之一的單細胞多組學(xué)技術(shù)正在蓬勃發(fā)展。隨著多組學(xué)技術(shù)產(chǎn)生的數(shù)據(jù)量持續(xù)增長，我們在歷史上第一次有可能從整體上構(gòu)建細胞調(diào)控圖譜，進而在單細胞水平上對基因表達調(diào)控及其生理、病理結(jié)果進行精準(zhǔn)解析，并最終實現(xiàn)在計算機中建立細胞調(diào)控的高精度模型，構(gòu)造 Virtual Cell。” 高歌說。

 “在生命科學(xué)領(lǐng)域，數(shù)據(jù)本身具有不可忽視的價值。然而，產(chǎn)生海量數(shù)據(jù)只是第一步；只有發(fā)展新的計算技術(shù)與方法解析、挖掘這些寶貴的數(shù)據(jù)，才能發(fā)現(xiàn)新的生物學(xué)現(xiàn)象與規(guī)律，并進而將其運用于生物醫(yī)學(xué)的實踐中?！?高歌說。 “數(shù)據(jù)導(dǎo)向，方法驅(qū)動” 是高歌團隊的核心研究路線。高歌相信，方法學(xué)（方法特指計算方法）的進步是獲得新發(fā)現(xiàn)的有效途徑，并將為從根本上提升對生命系統(tǒng)的理解提供全新的視角與可能。 有鑒于此，該團隊近年來圍繞生物數(shù)據(jù)的解析、挖掘與整合，開發(fā)了一系列生物信息學(xué)新方法與新技術(shù)。截止目前，其團隊已自主研發(fā) 10 余款生物信息新算法軟件和數(shù)據(jù)庫，外部有效訪問量累計逾 10 億次。
具體來說，高歌團隊已經(jīng)開發(fā)出了多款深度學(xué)習(xí)模型和組件，包括最新發(fā)表的新型卷積層 vConv、新型池化層 ePooling、單細胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)整合和注釋的新方法 Cell BLAST 等。據(jù)介紹，其基本思路是根據(jù)生物數(shù)據(jù)特點，針對現(xiàn)有深度學(xué)習(xí)模型或者組件進行調(diào)整和優(yōu)化，進而從底層重構(gòu)一套適用于生物學(xué)的深度學(xué)習(xí)框架。
高歌告訴生輝，對于一個計算模型的評價可以從兩個方面來看，一是計算模型本身的性能；二是可解釋性，也就是幫助科學(xué)家理解生物數(shù)據(jù)中所蘊含的信息與知識的能力。 今年 7 月，該團隊在線發(fā)表最新深度學(xué)習(xí)組件 —— 基于自適應(yīng)卷積核的新型卷積層 vConv。標(biāo)準(zhǔn)卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的卷積核長度通常是固定的，但是在生物信號檢測過程中，信號本身的長度并不固定?；诖耍搱F隊針對生物醫(yī)****領(lǐng)域的數(shù)據(jù)對卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)里的常用卷積層進行了改良。 高歌告訴生輝，該模型最大的創(chuàng)新之處在于通過針對細分領(lǐng)域的數(shù)據(jù)特點設(shè)計深度學(xué)習(xí)組件，將標(biāo)準(zhǔn)卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中長度固定的卷積核變?yōu)榭勺詣诱{(diào)整長度的卷積核。  ePooling 則是該團隊開發(fā)的一種具有明確概率可解釋性的新型池化層，它從概率可解釋性出發(fā)，通過理性設(shè)計，對當(dāng)前主流的池化方法進行了改進，不僅提升了可解釋性、也提高了性能。 2020 年 7 月，該團隊在 Nature Communications 上發(fā)表了一種基于深度對抗學(xué)習(xí)模型的數(shù)據(jù)檢索和注釋新方法 ——Cell BLAST，和一個高質(zhì)量單細胞轉(zhuǎn)錄組參考數(shù)據(jù)庫 ACA。今年3月，這項研究入選了《基因組蛋白質(zhì)組與生物信息學(xué)報》評選的 2020 年度 “中國生物信息學(xué)十大進展”。
在比較跨數(shù)據(jù)集時，批次效應(yīng)往往會降低預(yù)測的準(zhǔn)確性和可靠性，并影響現(xiàn)有數(shù)據(jù)的利用，借助對抗學(xué)習(xí)方法，Cell BLAST 可以有效地消除數(shù)據(jù)之間的批次效應(yīng)。此外，Cell BLAST 還能夠發(fā)現(xiàn)存在于用戶提交的待查數(shù)據(jù)集、但不存在于 ACA 參考數(shù)據(jù)集中的細胞類型。 據(jù)悉，該團隊還在開發(fā)深度學(xué)習(xí)模型 GLUE 以整合包括轉(zhuǎn)錄組、表觀組、蛋白質(zhì)組等在內(nèi)不同維度的單細胞多組學(xué)數(shù)據(jù)，最新研究結(jié)果近期已刊登于預(yù)印本網(wǎng)站 bioRxiv 上。

 今年是高歌加入北京大學(xué)的第 10 個年頭。目前，高歌團隊的工作專注于構(gòu)建解析細胞調(diào)控圖譜，并探索其在早期發(fā)育、消化道腫瘤和免疫相關(guān)疾病上的應(yīng)用潛力。 科研成果更大的意義是走向轉(zhuǎn)化應(yīng)用，真正為生命科學(xué)行業(yè)以及應(yīng)用帶來變革。對于科研轉(zhuǎn)化落地，高歌也有自己的想法。 “從落地角度來看，我們希望可以找到更有意義和價值的應(yīng)用場景和方向。對于具體應(yīng)用方向，我們需要考慮自己能夠為行業(yè)提供哪些具有長期價值、長期競爭優(yōu)勢的科研成果。” 高歌說。 雖然還沒有具體的規(guī)劃，但是該團隊現(xiàn)階段也有了一些前期的考慮和計劃。高歌認(rèn)為，現(xiàn)階段多組學(xué)技術(shù)已經(jīng)應(yīng)用于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究，預(yù)計未來 5 年可能會進一步應(yīng)用于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)臨床診斷與治療。
目前在產(chǎn)前診斷、靶向用****等領(lǐng)域廣泛應(yīng)用的遺傳篩查仍主要基于對疾病易感基因遺傳變異的檢測，然而，不完全外顯 (reduced penetrance, 即基因型有缺陷的前提下沒有表型上的變化) 等情形會嚴(yán)重影響最終診斷的信度與效度。 高歌告訴生輝，現(xiàn)在實驗室的一項工作就是降低遺傳疾病診斷的誤差，現(xiàn)已初步獲得了一些可以降低誤差的發(fā)現(xiàn)。 目前高歌團隊仍將以基礎(chǔ)科研為主，不過他們正在探索場景落地的可能性。高歌繼續(xù)補充，“如果要找到具有長期價值的方向，我覺得需要與高校的技術(shù)創(chuàng)新能力結(jié)合起來。從基礎(chǔ)到應(yīng)用的過程中，高校往往聚焦于 0-1 的階段，大型企業(yè)會專注于 100-10000，而我們希望能著眼于填補 1-100 之間的空白。”