北大畢業(yè)生首次將全降解壓電材料作為關(guān)節(jié)植入物，通過走路產(chǎn)生微電流刺激軟骨再生，3至5年有望臨床轉(zhuǎn)化

骨關(guān)節(jié)炎（Osteoarthritis, OA）是全球?qū)е绿弁春蜌埣驳闹饕蛑?，在世界范圍?nèi)影響超過 3 億人的生活[1]。

根據(jù)《1990-2017 中國骨關(guān)節(jié)炎疾病負(fù)擔(dān)變化》研究結(jié)果，“骨關(guān)節(jié)炎患病率、患病人數(shù)、傷殘損失生命年，隨著時間的發(fā)展呈遞增趨勢。骨關(guān)節(jié)炎患病人數(shù)從 1990 年的 2610 萬上升至 2017 年的 6120 萬，大大超過人口總量的增加?！?/span>

合成軟骨支架因其無供應(yīng)限制、可功能化設(shè)置等優(yōu)點逐漸受到業(yè)內(nèi)專家的高度關(guān)注。然而，這種移植物通常只起到填充或力學(xué)支撐的作用，而無法在正常軟骨組織中承重，并且在反復(fù)的關(guān)節(jié)力作用下容易分解。進(jìn)一步地，其植入后產(chǎn)生透明軟骨（hyaline cartilage）的效率不高，其廣泛應(yīng)用也受到了限制。

近日，康涅狄格大學(xué)（University of Connecticut）團(tuán)隊研發(fā)了一種聚乳酸 （PLLA）納米纖維制成的組織支架，并首次通過在體實驗，系統(tǒng)地論證了壓電材料作為軟骨修復(fù)植入物的可行性[2]。

這種植入物無需電池，而是靠運(yùn)動產(chǎn)生電荷，增加胞外蛋白吸附、協(xié)助細(xì)胞遷移和招募，誘導(dǎo)細(xì)胞因子分泌。因此，無需添加額外的干細(xì)胞和生長因子，就可達(dá)到良好的軟骨修復(fù)效果。

2022 年 1 月 12 日，康涅狄格大學(xué)機(jī)械工程系博士后研究員劉洋作為第一作者的相關(guān)論文以《運(yùn)動誘導(dǎo)壓電刺激兔軟骨再生》（Exercise-induced piezoelectric stimulation for cartilageregeneration in rabbits）為題發(fā)表在 Science Translational Medicine ，并被選為當(dāng)期的封面文章 。

在 1 月 28 日出版的 Nature Reviews Rheumatology，該雜志主編莎拉·奧諾拉（Sarah Onuora）以 Research Highlights 的形式對上述研究成果進(jìn)行報道，并評價道[3]：“通過可生物降解的壓電支架結(jié)合運(yùn)動康復(fù)，促進(jìn)了兔受損膝蓋的軟骨形成和軟骨再生，表明該技術(shù)可能具有治療骨關(guān)節(jié)炎的潛力 ?！?/span>

壓電支架結(jié)合外力，促進(jìn)軟骨形成和軟骨再生

考慮到與不可降解的壓電陶瓷制品（如壓電陶瓷變壓器）相比，壓電高分子，尤其是可降解的壓電高分子輸出的電荷比較小。因此在研究初期，該團(tuán)隊以更高的壓電參數(shù)為實驗?zāi)繕?biāo)。

然而相關(guān)進(jìn)展不夠理想。于是該團(tuán)隊假設(shè)，有沒有可能較小的電荷也能產(chǎn)生重要的作用？通過系列實驗和數(shù)據(jù)對比，他們發(fā)現(xiàn)，生物電（比如人體帶電）的電荷量很小，并且骨、軟骨、很多蛋白質(zhì)和 DNA 本質(zhì)上都是壓電材料。由此，該團(tuán)隊產(chǎn)生了用壓電效應(yīng)治療骨關(guān)節(jié)炎的想法。

劉洋表示，該工作最大的難點在于類似的研究報道非常少，沒有固有經(jīng)驗可循，因此多數(shù)儀器設(shè)備、實驗參數(shù)需要團(tuán)隊自己探索和設(shè)計。

為了獲得性能更好的壓電材料，該團(tuán)隊自主設(shè)計了靜電紡絲設(shè)備。在后續(xù)測試中，還設(shè)計、搭建了壓電測試系統(tǒng)和細(xì)胞壓力培養(yǎng)系統(tǒng)。此外，因為對實驗條件和參數(shù)也沒有足夠的研究參考，劉洋與團(tuán)隊進(jìn)行了大量摸索探究，例如在動物實驗中一次次同兔子進(jìn)行磨合，來確定新西蘭兔跑速、時長；設(shè)計方案一遍遍修改調(diào)整，以選擇最佳壓電性能測試參數(shù)等。

在新西蘭兔臨界軟骨缺損模型植入壓電支架兩個月（一個月休息、一個月康復(fù)運(yùn)動）后，相關(guān)實驗結(jié)果表明，在外力或關(guān)節(jié)負(fù)載下產(chǎn)生可控的壓電電荷，促進(jìn)細(xì)胞外蛋白質(zhì)吸附及細(xì)胞遷移或募集。

此前的體外誘導(dǎo)干細(xì)胞分化的結(jié)果表明，通過吸附蛋白、促進(jìn)鈣離子通路誘導(dǎo)內(nèi)源性 TGF-β 分泌，是干細(xì)胞軟骨分化的機(jī)理。動物實驗中，軟骨大量生成并完全填充了缺損區(qū)域，在缺損區(qū)域發(fā)現(xiàn)大量軟骨細(xì)胞和 II 型膠原，驗證了前期體外實驗的結(jié)果。新生軟骨不僅在組織學(xué)形態(tài)與原生軟骨相似，力學(xué)性能也同原生軟骨近乎無差別。

目前，對骨關(guān)節(jié)炎的常規(guī)治療主要是抗炎和止痛，只能緩解癥狀而無法根治。而如果通過手術(shù)來治療軟骨缺損，也存在著供區(qū)發(fā)病率（如疼痛和疤痕）、感染、免疫反應(yīng)（如同種異體移植物反應(yīng)）和移植組織供應(yīng)有限等缺點。

此外，通過電刺激進(jìn)行治療的設(shè)備仍存在一些明顯問題，例如植入電刺激設(shè)備可能會導(dǎo)致感染和疼痛（通常需要電極外延到體外），無創(chuàng)傷的外加電磁場治療設(shè)備效果也不盡如人意。同時，這些“看得見”的設(shè)備通常在治療過程中會增加病患的焦慮感，不利于其術(shù)后康復(fù)。

而該團(tuán)隊設(shè)計的可降解壓電支架能夠完全植入體內(nèi)，在關(guān)節(jié)運(yùn)動時產(chǎn)生電刺激，其任務(wù)完成后可完全降解，在臨床轉(zhuǎn)化方面具備傷口完全縫合、減少感染風(fēng)險、無須外部設(shè)備等優(yōu)勢。同時，該支架借助的外力是術(shù)后康復(fù)，臨床轉(zhuǎn)化無須額外的輔助儀器投入，臨床轉(zhuǎn)化的后期推廣成本更低。

劉洋表示，“我們的工作在提供可行性證據(jù)的基礎(chǔ)上，更希望從思路上能推動整個領(lǐng)域的進(jìn)一步發(fā)展。利用多學(xué)科交叉，賦予植入物更多的功能性，與聲光電熱磁等性能進(jìn)行耦合，更好地服務(wù)于具體的患處。”

或?qū)?yīng)用于三類醫(yī)療器械，有望在未來 3 至 5 年進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化

該研究的設(shè)計靈感來源于研究人員對日常生活的觀察。據(jù)劉洋介紹，美國的多數(shù)停車場都為傷殘駕駛員規(guī)劃了大量停車位。“這些駕駛員在停車后，首先把輔助行走工具從車上拿下，然后下車依靠工具緩慢移動。后來我們發(fā)現(xiàn)，這些駕駛員的行動不便，大多是由骨關(guān)節(jié)炎引起的?！?/span>

該研究始于 2017 年，歷時四年有余。當(dāng)時劉洋所在的實驗室在可降解壓電材料的發(fā)明與制備領(lǐng)域已積累了兩年時間，可獲得較成熟的實驗室材料制品。最終將壓電材料應(yīng)用于軟骨再生，是材料工程、電子工程、組織工程和康復(fù)工程多領(lǐng)域交叉融合的成果。

“我們團(tuán)隊十分享受對不同領(lǐng)域新知識的學(xué)習(xí)和汲取，同時通過不斷試錯和大量閱讀及總結(jié)經(jīng)驗，去克服不同階段遇到的困難，這個過程也使我們更有信心地去解決面對的一個個問題?！眲⒀蟊硎尽?/span>

目前，該技術(shù)將可能應(yīng)用在開發(fā)功能性的三類醫(yī)療器械。相比另外兩類非植入或半植入器械，三類醫(yī)療器械作為完全植入人體的器械，對人的術(shù)后恢復(fù)影響更大。

劉洋表示，希望該技術(shù)能從科研理論創(chuàng)新層面更快推動技術(shù)落地?！案绲剡M(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化，也是我們當(dāng)初選擇采用術(shù)后運(yùn)動為供能來源的主要原因之一。同時歡迎醫(yī)療器械公司與我們一起著眼下一代三類植入器械，攜手推動行業(yè)發(fā)展、造?；颊摺！?/span>

那么，如果這種材料長期應(yīng)用于人體，其安全性是否有保障呢？據(jù)悉，PLLA 是 FDA（U.S. Food and Drug Administration，美國食品****品監(jiān)督管理局）批準(zhǔn)的植入器械材料，目前廣泛應(yīng)用于骨釘骨板、血管支架等多種產(chǎn)品中，安全性有保障。

并且，PLLA 的降解可以調(diào)控，該團(tuán)隊希望它作為修復(fù)植入物的支架的使用期限，可與適配機(jī)體組織修復(fù)的時間線完美融合，進(jìn)而在修復(fù)完成后完全降解，而無需二次手術(shù)取出。

目前，該技術(shù)取得階段性成功，從當(dāng)前新西蘭兔的實驗結(jié)果可以看出，該支架促進(jìn)再生的軟骨從組織學(xué)到力學(xué)，都與原生軟骨更為接近。但從長期來看，還需要在體型更大的動物（模擬人體膝關(guān)節(jié)微環(huán)境）和年齡更大的動物（模擬老年骨關(guān)節(jié)炎模型）做長期驗證，然后經(jīng)臨床驗證后應(yīng)用在患者身上。

接下來，該團(tuán)隊會根據(jù)項目中收獲的數(shù)據(jù)和遇到的問題，定向優(yōu)化支架在力學(xué)和降解方面的性能。對于臨床轉(zhuǎn)化的進(jìn)度，該團(tuán)隊也有明確的規(guī)劃。“我們的支架已經(jīng)申請專利，后續(xù)相關(guān)實驗計劃均已落實，希望能在 3 至 5 年內(nèi)進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化。”劉洋說。

良師指引，專注于生物材料領(lǐng)域探索

一直以來，劉洋對生物材料興趣濃厚、高度關(guān)注。本科畢業(yè)于哈爾濱工程大學(xué)材料科學(xué)與工程系后，2013 年經(jīng)夏令營推薦免試，進(jìn)入北京大學(xué)工學(xué)院鄭玉峰教授實驗室攻讀博士學(xué)位，研究方向是營養(yǎng)元素基的可降解金屬植入物。

“鄭老師是我在生物材料領(lǐng)域的引路人，在他的指導(dǎo)和幫助下，不僅在課題研究方面積累經(jīng)驗、取得進(jìn)展，更重要的是，鄭老師的嚴(yán)謹(jǐn)治學(xué)、言傳身教啟迪我看待科學(xué)問題的思維和角度更為清晰、更加透徹?！眲⒀蟊硎尽?/span>

2018 年，劉洋加入康涅狄格大學(xué)機(jī)械工程系，與阮清德（Thanh Duc Nguyen）教授和加圖·洛朗森（Cato T. Laurencin）院士共同開發(fā)全降解壓電植入物。

劉洋非常感激在生物材料的求學(xué)、訓(xùn)練過程中遇到的導(dǎo)師們，他們的活躍思維、高效工作使其獲益良多，激勵他更加堅定地在生物材料領(lǐng)域思考探索。

進(jìn)入新時代，中國科研環(huán)境不斷改善，對青年科學(xué)家愈加重視。即將完成博士后研究的劉洋表示，“國內(nèi)的人才發(fā)展內(nèi)生動力不斷激活，讓海外學(xué)子深受鼓舞。在完成博士后訓(xùn)練后，如有機(jī)會，我將毫不猶豫地選擇回國繼續(xù)開展研究，為生物材料發(fā)展貢獻(xiàn)自己的一份力量?！?/span>

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參考：

1. Boer, C. G. et al. Deciphering osteoarthritis genetics across 826,690 individuals from 9 populations. Cell 184, 4784-4818.e4717, doi:https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.07.038 (2021).

2. Liu Y, et al., Exercise-induced piezoelectric stimulation for cartilage regeneration in rabbits, Science Translational Medicine, 14, eabi7282 (2022).

3. Onuora, S. Electric scaffolds charge cartilage repair. Nature Reviews Rheumatology (2022). https://doi.org/10.1038/s41584-022-00752-0