北大畢業(yè)生首次將全降解壓電材料作為關節(jié)植入物，通過走路產生微電流刺激軟骨再生，3至5年有望臨床轉化

骨關節(jié)炎（Osteoarthritis, OA）是全球導致疼痛和殘疾的主要原因之一，在世界范圍內影響超過 3 億人的生活[1]。

根據(jù)《1990-2017 中國骨關節(jié)炎疾病負擔變化》研究結果，“骨關節(jié)炎患病率、患病人數(shù)、傷殘損失生命年，隨著時間的發(fā)展呈遞增趨勢。骨關節(jié)炎患病人數(shù)從 1990 年的 2610 萬上升至 2017 年的 6120 萬，大大超過人口總量的增加。”

合成軟骨支架因其無供應限制、可功能化設置等優(yōu)點逐漸受到業(yè)內專家的高度關注。然而，這種移植物通常只起到填充或力學支撐的作用，而無法在正常軟骨組織中承重，并且在反復的關節(jié)力作用下容易分解。進一步地，其植入后產生透明軟骨（hyaline cartilage）的效率不高，其廣泛應用也受到了限制。

近日，康涅狄格大學（University of Connecticut）團隊研發(fā)了一種聚乳酸 （PLLA）納米纖維制成的組織支架，并首次通過在體實驗，系統(tǒng)地論證了壓電材料作為軟骨修復植入物的可行性[2]。

這種植入物無需電池，而是靠運動產生電荷，增加胞外蛋白吸附、協(xié)助細胞遷移和招募，誘導細胞因子分泌。因此，無需添加額外的干細胞和生長因子，就可達到良好的軟骨修復效果。

2022 年 1 月 12 日，康涅狄格大學機械工程系博士后研究員劉洋作為第一作者的相關論文以《運動誘導壓電刺激兔軟骨再生》（Exercise-induced piezoelectric stimulation for cartilageregeneration in rabbits）為題發(fā)表在 Science Translational Medicine ，并被選為當期的封面文章 。

在 1 月 28 日出版的 Nature Reviews Rheumatology，該雜志主編莎拉·奧諾拉（Sarah Onuora）以 Research Highlights 的形式對上述研究成果進行報道，并評價道[3]：“通過可生物降解的壓電支架結合運動康復，促進了兔受損膝蓋的軟骨形成和軟骨再生，表明該技術可能具有治療骨關節(jié)炎的潛力 ?！?/span>

壓電支架結合外力，促進軟骨形成和軟骨再生

考慮到與不可降解的壓電陶瓷制品（如壓電陶瓷變壓器）相比，壓電高分子，尤其是可降解的壓電高分子輸出的電荷比較小。因此在研究初期，該團隊以更高的壓電參數(shù)為實驗目標。

然而相關進展不夠理想。于是該團隊假設，有沒有可能較小的電荷也能產生重要的作用？通過系列實驗和數(shù)據(jù)對比，他們發(fā)現(xiàn)，生物電（比如人體帶電）的電荷量很小，并且骨、軟骨、很多蛋白質和 DNA 本質上都是壓電材料。由此，該團隊產生了用壓電效應治療骨關節(jié)炎的想法。

劉洋表示，該工作最大的難點在于類似的研究報道非常少，沒有固有經(jīng)驗可循，因此多數(shù)儀器設備、實驗參數(shù)需要團隊自己探索和設計。

為了獲得性能更好的壓電材料，該團隊自主設計了靜電紡絲設備。在后續(xù)測試中，還設計、搭建了壓電測試系統(tǒng)和細胞壓力培養(yǎng)系統(tǒng)。此外，因為對實驗條件和參數(shù)也沒有足夠的研究參考，劉洋與團隊進行了大量摸索探究，例如在動物實驗中一次次同兔子進行磨合，來確定新西蘭兔跑速、時長；設計方案一遍遍修改調整，以選擇最佳壓電性能測試參數(shù)等。

在新西蘭兔臨界軟骨缺損模型植入壓電支架兩個月（一個月休息、一個月康復運動）后，相關實驗結果表明，在外力或關節(jié)負載下產生可控的壓電電荷，促進細胞外蛋白質吸附及細胞遷移或募集。

此前的體外誘導干細胞分化的結果表明，通過吸附蛋白、促進鈣離子通路誘導內源性 TGF-β 分泌，是干細胞軟骨分化的機理。動物實驗中，軟骨大量生成并完全填充了缺損區(qū)域，在缺損區(qū)域發(fā)現(xiàn)大量軟骨細胞和 II 型膠原，驗證了前期體外實驗的結果。新生軟骨不僅在組織學形態(tài)與原生軟骨相似，力學性能也同原生軟骨近乎無差別。

目前，對骨關節(jié)炎的常規(guī)治療主要是抗炎和止痛，只能緩解癥狀而無法根治。而如果通過手術來治療軟骨缺損，也存在著供區(qū)發(fā)病率（如疼痛和疤痕）、感染、免疫反應（如同種異體移植物反應）和移植組織供應有限等缺點。

此外，通過電刺激進行治療的設備仍存在一些明顯問題，例如植入電刺激設備可能會導致感染和疼痛（通常需要電極外延到體外），無創(chuàng)傷的外加電磁場治療設備效果也不盡如人意。同時，這些“看得見”的設備通常在治療過程中會增加病患的焦慮感，不利于其術后康復。

而該團隊設計的可降解壓電支架能夠完全植入體內，在關節(jié)運動時產生電刺激，其任務完成后可完全降解，在臨床轉化方面具備傷口完全縫合、減少感染風險、無須外部設備等優(yōu)勢。同時，該支架借助的外力是術后康復，臨床轉化無須額外的輔助儀器投入，臨床轉化的后期推廣成本更低。

劉洋表示，“我們的工作在提供可行性證據(jù)的基礎上，更希望從思路上能推動整個領域的進一步發(fā)展。利用多學科交叉，賦予植入物更多的功能性，與聲光電熱磁等性能進行耦合，更好地服務于具體的患處。”

或將應用于三類醫(yī)療器械，有望在未來 3 至 5 年進行臨床轉化

該研究的設計靈感來源于研究人員對日常生活的觀察。據(jù)劉洋介紹，美國的多數(shù)停車場都為傷殘駕駛員規(guī)劃了大量停車位?！斑@些駕駛員在停車后，首先把輔助行走工具從車上拿下，然后下車依靠工具緩慢移動。后來我們發(fā)現(xiàn)，這些駕駛員的行動不便，大多是由骨關節(jié)炎引起的?！?/span>

該研究始于 2017 年，歷時四年有余。當時劉洋所在的實驗室在可降解壓電材料的發(fā)明與制備領域已積累了兩年時間，可獲得較成熟的實驗室材料制品。最終將壓電材料應用于軟骨再生，是材料工程、電子工程、組織工程和康復工程多領域交叉融合的成果。

“我們團隊十分享受對不同領域新知識的學習和汲取，同時通過不斷試錯和大量閱讀及總結經(jīng)驗，去克服不同階段遇到的困難，這個過程也使我們更有信心地去解決面對的一個個問題?！眲⒀蟊硎尽?/span>

目前，該技術將可能應用在開發(fā)功能性的三類醫(yī)療器械。相比另外兩類非植入或半植入器械，三類醫(yī)療器械作為完全植入人體的器械，對人的術后恢復影響更大。

劉洋表示，希望該技術能從科研理論創(chuàng)新層面更快推動技術落地?！案绲剡M行臨床轉化，也是我們當初選擇采用術后運動為供能來源的主要原因之一。同時歡迎醫(yī)療器械公司與我們一起著眼下一代三類植入器械，攜手推動行業(yè)發(fā)展、造福患者?！?/span>

那么，如果這種材料長期應用于人體，其安全性是否有保障呢？據(jù)悉，PLLA 是 FDA（U.S. Food and Drug Administration，美國食品****品監(jiān)督管理局）批準的植入器械材料，目前廣泛應用于骨釘骨板、血管支架等多種產品中，安全性有保障。

并且，PLLA 的降解可以調控，該團隊希望它作為修復植入物的支架的使用期限，可與適配機體組織修復的時間線完美融合，進而在修復完成后完全降解，而無需二次手術取出。

目前，該技術取得階段性成功，從當前新西蘭兔的實驗結果可以看出，該支架促進再生的軟骨從組織學到力學，都與原生軟骨更為接近。但從長期來看，還需要在體型更大的動物（模擬人體膝關節(jié)微環(huán)境）和年齡更大的動物（模擬老年骨關節(jié)炎模型）做長期驗證，然后經(jīng)臨床驗證后應用在患者身上。

接下來，該團隊會根據(jù)項目中收獲的數(shù)據(jù)和遇到的問題，定向優(yōu)化支架在力學和降解方面的性能。對于臨床轉化的進度，該團隊也有明確的規(guī)劃?！?strong style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important;">我們的支架已經(jīng)申請專利，后續(xù)相關實驗計劃均已落實，希望能在 3 至 5 年內進行臨床轉化。”劉洋說。

良師指引，專注于生物材料領域探索

一直以來，劉洋對生物材料興趣濃厚、高度關注。本科畢業(yè)于哈爾濱工程大學材料科學與工程系后，2013 年經(jīng)夏令營推薦免試，進入北京大學工學院鄭玉峰教授實驗室攻讀博士學位，研究方向是營養(yǎng)元素基的可降解金屬植入物。

“鄭老師是我在生物材料領域的引路人，在他的指導和幫助下，不僅在課題研究方面積累經(jīng)驗、取得進展，更重要的是，鄭老師的嚴謹治學、言傳身教啟迪我看待科學問題的思維和角度更為清晰、更加透徹?！眲⒀蟊硎?。

2018 年，劉洋加入康涅狄格大學機械工程系，與阮清德（Thanh Duc Nguyen）教授和加圖·洛朗森（Cato T. Laurencin）院士共同開發(fā)全降解壓電植入物。

劉洋非常感激在生物材料的求學、訓練過程中遇到的導師們，他們的活躍思維、高效工作使其獲益良多，激勵他更加堅定地在生物材料領域思考探索。

進入新時代，中國科研環(huán)境不斷改善，對青年科學家愈加重視。即將完成博士后研究的劉洋表示，“國內的人才發(fā)展內生動力不斷激活，讓海外學子深受鼓舞。在完成博士后訓練后，如有機會，我將毫不猶豫地選擇回國繼續(xù)開展研究，為生物材料發(fā)展貢獻自己的一份力量?！?/span>

-End-

參考：

1. Boer, C. G. et al. Deciphering osteoarthritis genetics across 826,690 individuals from 9 populations. Cell 184, 4784-4818.e4717, doi:https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.07.038 (2021).

2. Liu Y, et al., Exercise-induced piezoelectric stimulation for cartilage regeneration in rabbits, Science Translational Medicine, 14, eabi7282 (2022).

3. Onuora, S. Electric scaffolds charge cartilage repair. Nature Reviews Rheumatology (2022). https://doi.org/10.1038/s41584-022-00752-0