葛蘭素史克研發(fā)世界第一針瘧疾疫苗，相比此前方案接種四次后瘧疾死亡人數(shù)減少約70%

這些數(shù)字很可怕，但我們終于有理由樂觀了。2021 年 10 月，世界衛(wèi)生組織（WHO）批準(zhǔn)了葛蘭素史克公司（GlaxoSmithKline）的瘧疾疫苗，稱為 RTS,S 或 Mosquirix 。這是世界上第一種針對這種致命疾?。ǒ懠彩且环N通過感染了瘧原蟲的按蚊雌蚊叮咬傳播給人類的疾病）的疫苗。另外，與輝瑞制****公司合作開發(fā)以 mRNA 為基礎(chǔ)的新型冠狀病毒疫苗的德國生物技術(shù)公司 BioNTech 計劃從  2022 年開始進行瘧疾疫苗的臨床試驗。

WHO 的批準(zhǔn)為在非洲大規(guī)模推廣  Mosquirix  鋪平了道路。這也是第一種針對任何類型寄生蟲的疫苗，能更好地對抗瘧疾，也標(biāo)志著對抗其他數(shù)十種熱帶疾病。據(jù)估計，目前有超過 20 億 人感染了寄生蟲。但是微生物學(xué)家多年來一直在徒勞地嘗試開發(fā)可以預(yù)防感染或再感染的疫苗。瘧疾疫苗的成功證明了這是可能的。

寄生蟲是一種微小的多細(xì)胞動物，會比大多數(shù)病毒和單細(xì)胞病原體的基因組大 500 到 1000 倍。這使得它們在受到免疫反應(yīng)的挑戰(zhàn)時以各種方式發(fā)生變異。特別是瘧疾，它是偽裝的高手。在其生命周期的后期，它可以在其表面顯示 60 種不同的蛋白質(zhì)中的任何一種，并根據(jù)需要進行切換，以逃避免疫系統(tǒng)的檢測。

約翰·霍普金斯瘧疾研究所副主任福蒂尼·辛尼斯（Photini Sinnis）說：“我們基本上是在應(yīng)對進化最偉大的沖擊——這些東西比我們更了解我們自己。它們已經(jīng)知道如何去做它們需要做的事情。它們有足夠大的基因組，可以真正操縱我們的免疫系統(tǒng)，從而成功地生活在我們體內(nèi)。”

事實上，自 1987 年以來一直在測試的新型瘧疾疫苗并不是特別有效。在肯尼亞、馬拉維和加納的一項涉及 80多 萬名兒童的試點測試中，它在第一年預(yù)防重癥瘧疾方面的有效性僅為 50%，而且隨著時間的推移，其有效性急劇下降（相比之下，三劑量脊髓灰質(zhì)炎疫苗預(yù)防感染的有效性為 99%）。一旦寄生蟲在人體血細(xì)胞中站穩(wěn)腳跟，它就會相對失效，因此疫苗必須在感染后立即將其中和。

盡管如此，科學(xué)家們相信他們已經(jīng)找到了一種值得使用的治療方案。它需要在5個月至17個月之間接種三次，在第三次接種后 12 至 15 個月再接種第四次。一項臨床試驗表明，與現(xiàn)有的瘧疾控制措施（包括經(jīng)殺蟲劑處理的蚊帳和在雨季使用的預(yù)防性****物）相結(jié)合，與那些僅接受現(xiàn)有預(yù)防性****物的兒童相比，該方案可以使瘧疾死亡人數(shù)減少約 70%。

哈佛大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院的免疫學(xué)家、瘧疾專家戴恩·沃思（Dyann Wirth）說：這將拯救生命。

奇怪的融合

幾十年來，疫苗接種通常通過將人暴露于一種弱的或滅活病原體中來起作用，這種病原體強到足以在免疫系統(tǒng)中敲響警鐘，使身體對它建立防御，但又不足以使人生病。

辛尼斯說，對瘧原蟲采取這種方法的早期努力受到了在實驗室培養(yǎng)瘧原蟲的困難和許多其他后勤問題的阻礙。在 20 世紀(jì) 80 年代，研究人員開始探索一種全新的瘧疾疫苗方法。該方法不需要整個寄生蟲，而只需要寄生蟲的一小部分。

科學(xué)家們在瘧原蟲進入人體后，首先發(fā)現(xiàn)了瘧原蟲表面的蛋白質(zhì)——免疫系統(tǒng)可以識別和攻擊的目標(biāo)。他們發(fā)現(xiàn)，為了增強免疫反應(yīng)，必須添加額外的成分。

選擇這些額外的免疫刺激成分，也就是佐劑，并將其與瘧疾蛋白結(jié)合，構(gòu)成了一項科學(xué)挑戰(zhàn)。一些免疫學(xué)家認(rèn)為，為了預(yù)防自身免疫疾病甚至過敏，人類免疫系統(tǒng)有多種安全機制，旨在防止它不必要地攻擊無關(guān)或無害的蛋白質(zhì)。

20 世紀(jì) 90 年代，一個來自華盛頓沃爾特里德陸軍研究所的團隊和****企 SmithKline Beecham Biologicals（最終成為葛蘭素史克公司的一部分）研制出了一種不同尋常的混合物。這種 Mosquirix 疫苗含有單一蛋白質(zhì)的副本，在瘧原蟲的早期階段，這種蛋白質(zhì)會在瘧原蟲的表面散布；該蛋白與乙型肝炎表面抗原融合。然后再與佐劑結(jié)合，佐劑包括從一種稀有的智利樹樹皮中提取的一種物質(zhì)和從沙門氏菌中提取的解毒脂質(zhì)分子。據(jù)辛尼斯稱，沙門氏菌是一種有毒成分，通常會導(dǎo)致免疫系統(tǒng)“失?！保∕osquirix 混合物的其他部分仍然是專利產(chǎn)品）。

這種奇怪的融合似乎起到了作用。

1997年，在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表的一項針對少數(shù)人的研究中，一個由沃爾特里德醫(yī)院（Walter Reed）和葛蘭素史克公司（GSK）的科學(xué)家組成的研究團隊證明，7名接種疫苗后接觸寄生蟲的志愿者中的 6 名受到了疫苗保護。這一結(jié)果令人鼓舞。然而，之后又花了 10 年時間在兒童身上測試疫苗的安全性，并確認(rèn)在瘧疾流行地區(qū)對幼兒的有效性；直到 2009 年，一項在7個非洲國家的大約 15000名兒童中進行的人體試驗才開始。

該試驗于 2014 年結(jié)束，試驗數(shù)據(jù)顯示疫苗是有效的。接受疫苗的女孩中只有一小部分患上了細(xì)菌性腦膜炎，除此之外，死于其他原因的女孩總數(shù)也略有上升。盡管這些數(shù)字低于統(tǒng)計顯著性水平，但是一些人擔(dān)心，如果疫苗在撒哈拉以南非洲大規(guī)模部署，會出現(xiàn)更多的問題。

歐洲監(jiān)管機構(gòu)提供了“積極的科學(xué)意見”，表示他們對疫苗應(yīng)得到WHO的批準(zhǔn)感到滿意。世界上許多最大的慈善組織在同意為大規(guī)模疫苗接種工作提供資金之前，都會征求WHO的意見。WHO官員要求提供更多證據(jù)來證明這種疫苗的益處，并更好地評估在撒哈拉以南非洲地區(qū)的社區(qū)采用多針疫苗方案的可行性。撒哈拉以南的非洲地區(qū)缺乏許多發(fā)達國家所擁有的醫(yī)療和交通基礎(chǔ)設(shè)施。

加納的試點項目于 2019 年開始，涉及對 5 月及以上大的兒童的 4 劑劑量計劃。這項工程的巨大規(guī)模打消了人們對安全的疑慮。重癥瘧疾總體減少了30%。該方案表明，接種計劃可以很容易地利用已有的公共衛(wèi)生基礎(chǔ)設(shè)施，來接種麻疹等其他兒童疾病的疫苗。

哈佛大學(xué)的沃思和其他人表示，Mosquirix 的批準(zhǔn)向投資者和基金會發(fā)出了一個強有力的信號：大多數(shù)科學(xué)家依靠這些機構(gòu)的資助來尋找針對瘧疾和其他寄生蟲疾病的更有效的疫苗，而且也有早期科學(xué)成功的跡象。

例如，位于華盛頓特區(qū)的喬治華盛頓大學(xué)的微生物學(xué)家杰弗里·貝托尼（Jeffrey Bethony）和大衛(wèi)·迪默特（David Diemert）開發(fā)了一種疫苗，目前正在烏干達進行二期試驗。該疫苗使用同樣的技術(shù)。
與此同時，新冠病毒 mRNA 疫苗的成功對于 BioNTech 正在開發(fā)的新型瘧疾疫苗來說可能是個好兆頭。像公司的新冠病毒疫苗一樣，這種瘧疾疫苗將人體暴露于信使 RNA 的合成片段。這種單鏈分子被人體細(xì)胞吸收，并促使內(nèi)部的分子機器開始大量生產(chǎn)定制的、完全無害的病原體表面蛋白質(zhì)副本。這些無害的蛋白質(zhì)隨后會在免疫系統(tǒng)中觸發(fā)警報，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)產(chǎn)生保護性的免疫細(xì)胞大軍，能夠識別并抵御真實病毒。

美國國立衛(wèi)生研究院國家過敏和傳染病研究所細(xì)胞免疫部門負(fù)責(zé)人、疫苗和瘧疾專家羅伯特·塞德（Robert Seder）說：“很明顯，GSK 疫苗還有改進的空間。我們的目標(biāo)是讓疫苗在生命的頭幾年有更高水平的保護。”

這是一個特別的挑戰(zhàn)，因為瘧疾寄生蟲有幾個不同的生命階段，每個階段對免疫系統(tǒng)來說都是不同的。

戰(zhàn)勝瘧疾并不容易，特別是在寄生蟲生命周期的后期。但隨著現(xiàn)代分子生物學(xué)工具的不斷進步，我們終于有理由相信，這種給人類帶來如此多痛苦的寄生蟲將無法永遠(yuǎn)躲避我們。

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