納米技術(shù)與生物傳感器
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一、引言
納米技術(shù)(nanometer technology)主要是針對尺度為1nm~100nm之間的分子世界的一門技術(shù)。該尺寸處在原子、分子為代表的微觀世界和宏觀物體交界的過渡區(qū)域，基于此尺寸的系統(tǒng)既非典型的微觀系統(tǒng)亦非典型的宏觀系統(tǒng)，因此有著獨特的化學(xué)性質(zhì)和物理性質(zhì)，如表面效應(yīng)、微尺寸效應(yīng)、量子效應(yīng)和宏觀量子隧道效應(yīng)等。
納米技術(shù)引入生物傳感器領(lǐng)域后，提高了生物傳感器的檢測性能，并促發(fā)了新型的生物傳感器。因為具有了亞微米的尺寸、換能器、探針或者納米微系統(tǒng)，生物傳感器的化學(xué)和物理性質(zhì)和其對生物分子或者細(xì)胞的檢測靈敏度大幅提高，檢測的反應(yīng)時間也得以縮短，并且可以實現(xiàn)高通量的實時檢測分析。本文就納米技術(shù)在生物傳感器中的應(yīng)用作一介紹，包括多種納米結(jié)構(gòu)的性能和制作。
二、納米結(jié)構(gòu)
納米結(jié)構(gòu)在生物傳感器中應(yīng)用非常廣泛，納米結(jié)構(gòu)可以是管道、纖維、顆粒、光纖以及薄膜和多孔體等。下面就不同納米結(jié)構(gòu)在生物傳感器中應(yīng)用分別進行介紹。
1、納米顆粒在生物傳感器中的應(yīng)用
關(guān)于納米顆粒的研究很多，例如將功能性納米顆粒(如電子性質(zhì)的、光學(xué)性質(zhì)的和磁性的)固定在生物大分子(如多肽、蛋白、核酸)上，可制成用于生物信號檢測、信號轉(zhuǎn)換和放大的傳感器，其可分為聲波、光學(xué)、磁性和電化學(xué)等種類。
（1）聲波生物傳感器
聲波生物傳感器是檢測待檢測物質(zhì)引起聲波頻率改變的傳感器。其中，被研究最多的是石英晶體微天平(quartz crystal microbalance, QCM)生物傳感器。其壓電晶體常用AT方式(AT切割指切割面與石英晶體主光軸成25.15°，此刻，在室溫下晶體共振溫度系數(shù)接近于零)，在晶體的兩面則采用離子束沉積等方法形成兩個平行金屬 (Au，Ag，Pt，Ni，Pd等)膜電極。膜電極的表面固定識別分子，識別分子因其有特異性而結(jié)合待檢測分子，引起電極表面的質(zhì)量變化，從而改變石英晶體的振蕩頻率。如果在待檢測分子上修飾納米顆粒，會顯著提高待檢測分子的質(zhì)量，則檢測信號也隨之增強。Ward[1]等人用納米膠顆粒標(biāo)記抗體，通過抗體－抗原免疫方法將其結(jié)合到石英晶體表面，由于修飾膠體顆粒(溶膠顆粒的直徑在5~100nm)提高了標(biāo)記分子的質(zhì)量，根據(jù)Sauerbrey方程，石英晶體的振蕩頻率也相應(yīng)得以提高，因而檢測信號被放大，檢測靈敏度提高，檢測下限也降低了。
（2）光學(xué)生物傳感器
納米金屬顆粒可以用于光共振檢測，Bauer[2]等人通過抗原－抗體或蛋白－受體結(jié)合等方法在導(dǎo)電材料表面固定納米金屬顆粒團，由于納米顆粒反射偶極子的相互作用，引起反射光的共振增強，通過檢測共振信號即可探知待檢測物質(zhì)。納米顆粒也可以用來定位腫瘤，熒光素標(biāo)記的識別因子與腫瘤受體結(jié)合，然后在體外用儀器顯示出腫瘤的大小和位置。
納米金屬顆粒還可以作為一種通用的熒光湮滅基團。Maxwell[3]等人在寡核甘酸探針分子的兩端分別標(biāo)記納米金顆粒和熒光激發(fā)基團，探針由于堿基互補形成“發(fā)卡”結(jié)構(gòu)，熒光激發(fā)基團和納米金顆?？拷?，引起激發(fā)熒光湮滅；而當(dāng)探針與特異性靶DNA結(jié)合后，其構(gòu)象發(fā)生變化，納米金顆粒和熒光激發(fā)基團分離，從而激發(fā)出熒光。該原理可用于核酸的實時熒光檢測，以及單堿基突變多態(tài)性檢測等。
（3）磁性生物傳感器
磁性納米顆粒在生物檢測和藥物分析上有著重要的應(yīng)用價值。通過磁性材料標(biāo)記生物分子，結(jié)合分子識別技術(shù)，可以實現(xiàn)樣品的混合、分離、檢測等復(fù)雜操作。Šafa?ík和Šafa?íková[4]Richardson[5]等人通過磁免疫分析技術(shù)，用磁力計數(shù)器檢測磁性標(biāo)記分子。另外，用納米磁性顆粒標(biāo)記識別因子，與腫瘤表面的靶標(biāo)識別器結(jié)合后，可在體外測定磁性顆粒在體內(nèi)的分布和位置，從而給腫瘤定位。等人用磁性材料標(biāo)記分子，在磁場梯度下實現(xiàn)樣品的分離和檢測。
Chemla[6]等人利用順磁性的納米顆粒和基于高溫瞬態(tài)直流超導(dǎo)量子界面裝置(superconducting quantum interference device，SQUID)的顯微鏡，提出了一種新穎的生物樣品的快速檢測技術(shù)。首先，把固定抗體的磁性顆粒懸浮在溶液中，然后在瞬時磁場脈沖下，磁化納米顆粒產(chǎn)生，當(dāng)磁場消失時，顆粒趨向自由分布，因為沒有結(jié)合抗體的顆粒呈布朗運動，所以沒有檢測信號；而結(jié)合靶分子的納米顆粒按照Neel松弛方式運動，產(chǎn)生一個緩慢衰減的磁信號，通過SQUID采集的信號即可分析出待檢測物質(zhì)。該技術(shù)無需分離未結(jié)合待檢測分子的納米顆粒，可以直接檢測標(biāo)記分子，縮短了檢測時間，提高了檢測效率。
（4）電化學(xué)生物傳感器
膠體金是最常見的金屬納米顆粒，可以用于生物分子的標(biāo)記，從而實現(xiàn)信號的檢測和放大；此外，它還可廣泛應(yīng)用于TEM、SEM表征和試紙條顯色等方面。許多文獻也報道了膠體金在各種生物傳感器中的信號放大作用。Gonzalez-Garcia[7]等人利用膠體金標(biāo)記，結(jié)合電化學(xué)方法來研究生物素—親和素之間的作用。通過把生物素化的白蛋白修飾在電極表面，然后與10nm直徑膠體金標(biāo)記的親和素反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)由膠體金引起的電流響應(yīng)和親和素濃度線性相關(guān)(2.5×10-9mol/L ~2.5×10–5mol/L)。
納米粒子具有極佳的比表面積，可用于生物分子的固定，能增加固定的分子數(shù)量，從而實現(xiàn)信號的放大。Singh等人用sol-gel方法合成硅納米顆粒，其直徑為20nm或200nm。在納米顆粒表面固定乙酰膽堿脂酶，可用于制造有機磷農(nóng)藥生物傳感器，由于具有較高的比表面活性，結(jié)合離子敏場效應(yīng)管檢測，響應(yīng)迅速(10s)，靈敏度高，對paraoxon殺蟲劑的檢測下限可達1×10-6mol/L。Cai[8]等人把膠體金納米顆粒固定在胱氨酸修飾的金電極表面，增加了ssDNA探針的固定效率，提高了檢測的靈敏度。
金屬納米顆粒作為催化劑的載體，可以大大提高催化劑的性能。酶－膠體金固定在電極表面，可用于H2O2、葡萄糖、黃嘌呤、次黃嘌呤等電化學(xué)檢測。Xu[9]等人在絲網(wǎng)印刷的碳電極表面用膠體金修飾，結(jié)合免疫結(jié)合山葵過氧化酶(HRP)制作H2O2生物傳感器，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HRP的電催化性能和電流響應(yīng)顯著改善，信號線性范圍有了很大的提高(0.8μM~1.0mM)，檢測下限也降低至0.4μM。
2、納米導(dǎo)線
采用攙硼硅(silicon nanowires，SiNWs)制作而成的納米導(dǎo)線，可以提高生物傳感器的電化學(xué)檢測靈敏 
度。Cui[10]等人用胺和羥基修飾SiNWs，制作成納米PH計。由于導(dǎo)線表面修飾基團在溶液中的質(zhì)子化和去質(zhì)子化，引起導(dǎo)線的電導(dǎo)率改變，而導(dǎo)線的電導(dǎo)率與溶液的PH值呈線性關(guān)系，因此可以探測環(huán)境中的PH測量。另外，Cui等人用生物素修飾的SiNWs可以檢測到pmol濃度的鏈霉素抗生物素蛋白。固定抗原的SiNWs還可用于抗體的可逆結(jié)合和實時定量檢測。研究表明，半導(dǎo)體的納米導(dǎo)線可以制作高靈敏度、無標(biāo)記和實時檢測的生物傳感器及其陣列。
度。Cui[10]等人用胺和羥基修飾SiNWs，制作成納米PH計。由于導(dǎo)線表面修飾基團在溶液中的質(zhì)子化和去質(zhì)子化，引起導(dǎo)線的電導(dǎo)率改變，而導(dǎo)線的電導(dǎo)率與溶液的PH值呈線性關(guān)系，因此可以探測環(huán)境中的PH測量。另外，Cui等人用生物素修飾的SiNWs可以檢測到pmol濃度的鏈霉素抗生物素蛋白。固定抗原的SiNWs還可用于抗體的可逆結(jié)合和實時定量檢測。研究表明，半導(dǎo)體的納米導(dǎo)線可以制作高靈敏度、無標(biāo)記和實時檢測的生物傳感器及其陣列。3、納米微管和多孔納米結(jié)構(gòu)
微管和多孔結(jié)構(gòu)可以保持生物分子的活性和提高分子的固定效率，而采用尺寸更小、比表面積更大的納米微結(jié)構(gòu)，可以進一步改善生物傳感器的性能。
（1）納米微管
納米微管的研究報道很多，其中，以碳納米管的研究最熱。碳納米管有著優(yōu)異的表面化學(xué)性能和良好的電學(xué)性能，是制作生物傳感器的理想材料。無論是單層碳納米管(single-wall nanotubes，SWNT)還是多層碳納米管(multi-wall nanotubes，MWNT)在生物傳感器中都有應(yīng)用。與常規(guī)的固態(tài)碳傳感器相比，碳納米管制作的生物傳感器的靈敏度高、反應(yīng)速度快，檢測溫度范圍廣。據(jù)報道，Azamian等人[11]SWNT表面固定葡萄糖氧化酶，使酶的催化活性比普通碳電極固定的酶的催化活性提高1個數(shù)量級。K. Aihara[12]等人制作了微波碳納米管電磁共振生物傳感器，用于氣體和生物分子的靈敏檢測。他們將長3μm～10μm直徑1.4nm～25nm的SWNTs固定在微加工的電磁共振器的表面，在不同的有機氣體環(huán)境中，共振器表面吸收有機氣體引起共振頻率改變，例如，異丙醇(IPA)使傳感器的共振頻率遷移2MHz～3MHz；而當(dāng)恢復(fù)原來氣體環(huán)境時，傳感器的共振頻率逐漸恢復(fù)。曾在
Miao[13]等人發(fā)現(xiàn)了一種聚吡咯(polypyrrole)納米微管。利用化學(xué)或電化學(xué)方法使吡咯單體在模板孔隙中生長，可得到與模板相應(yīng)結(jié)構(gòu)的納米管。這種微管具有統(tǒng)一直徑、上下連通、管壁多孔的特點。它具有較大的比表面積，能容納大量的酶分子，并減少反應(yīng)物和產(chǎn)物的擴散障礙，有效地提高酶電極的性能。
（2）納米多孔硅
對單晶硅進行電化學(xué)腐蝕可以得到具有納米孔徑的多孔硅，這種材料在室溫下可發(fā)射可見光，具有高比表面積 (500m2/cm3)以及與現(xiàn)有硅加工技術(shù)相容等優(yōu)點。前一優(yōu)點增加了可固定敏感分子的數(shù)量，從而提高了靈敏度，后一優(yōu)點則便于各種形式的微加工和大規(guī)模生產(chǎn)。在多孔硅的表面固定寡核苷酸、生物素或者抗體等識別分子，通過檢測光干涉和折射率的變化，從而能構(gòu)建一種新型的免標(biāo)記生物傳感器[14]cDNA的檢測，靈敏度可達194. 2fmol/L。。其可用于
4、光纖納米生物傳感器
與其它類型的生物傳感器相比，光纖納米生物傳感器非但體積微小、靈敏度高，而且不受電磁場干擾，不需要參比器件。它可以進入細(xì)胞內(nèi)部，對細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)和細(xì)胞質(zhì)的變化進行在線體測量。
（1）光纖納米熒光生物傳感器
Kopelman[15-16]最早使用了熒光法的光纖納米傳感器，以檢測微環(huán)境中的PH值。其工作原理是在光纖頭部固定熒光劑，在熒光劑與質(zhì)子發(fā)生可逆反應(yīng)時，液體光學(xué)性質(zhì)發(fā)生變化，根據(jù)熒光強度的變化即可測定PH值。光纖處理的方法如下：用光纖拉制儀將光纖拉制成頭部直徑為100nm~1000nm的光纖探針，用真空蒸發(fā)器在光纖表面鍍上鋁，以防止光在傳輸過程中外泄，然后將暴露的光纖頭部硅烷化，表面修飾成含羥基或氨基的活性表面，固定識別待檢測分子的抗原或抗體，最后在光纖頭部結(jié)合上一種PH選擇性熒光染料聚合物。該納米傳感器響應(yīng)時間為250ms，可以檢測濃度為μM的離子。這些特性適宜于對單個細(xì)胞和亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)的檢測，例如進行小鼠胚胎細(xì)胞液PH值的檢測。
（2）光纖納米免疫生物傳感器
光纖納米免疫傳感器是將光學(xué)與光子學(xué)技術(shù)應(yīng)用于免疫法，利用抗原抗體能發(fā)生特異性結(jié)合的性質(zhì)，將感受到的抗原量或抗體量轉(zhuǎn)換成光學(xué)信號的一類傳感器，這類傳感器集傳統(tǒng)的免疫測試法與光學(xué)、生物傳感技術(shù)的優(yōu)點集一身，具有很高的特異性、敏感性和穩(wěn)定性。同時，光纖納米免疫傳感器只是在將敏感部件上使用了納米產(chǎn)品，因此既保留了原來的諸多優(yōu)點，又使之能適用于單個細(xì)胞的測量。Dinh[17-18]等人成功地研制出一種用于檢測BPT(Benzo pyrene tetrol，是一種與暴露于致癌物質(zhì)苯并[α]芘相關(guān)的DNA損傷的生物標(biāo)志物)的光纖納米免疫傳感器。他們首先用光纖拉制儀制作直徑10nm~100nm的石英光纖，然后將光纖頭部硅烷化，并用BPT的抗體修飾光纖頭部，隨后將光纖全長(修飾的光纖頭部除外)鍍銀以防止光漏出，最后在單細(xì)胞操作的顯微操縱儀/顯微注射器上進行細(xì)胞穿刺及檢測實驗，用光電倍增管PMT記錄BPT與抗體結(jié)合后產(chǎn)生的熒光，通過測定熒光強度的變化檢測細(xì)胞內(nèi)BPT的含量。該傳感器的最低檢出限可以達到10 –21mol。
5、納米微加工
納米微加工技術(shù)融合了IC工藝和MEMS工藝，主要包括光刻、薄膜的生長/淀積、離子注入、腐蝕和鍵合等四個加工步驟。近年來，分子自組裝成為微細(xì)加工發(fā)展的新方向。
L. Malaquin[19]等人采用電子束光刻工藝制作納米電極。在光滑的硅襯底材料上，用電子束曝光、剝離(Lift-off)等工藝制作出金納米電極結(jié)構(gòu)，最小線寬可以達到20nm。該納米電極可用于直徑為100nm膠體金的電化學(xué)檢測。
IBM公司和瑞典Basel[20]大學(xué)的研究人員正在開發(fā)一種新型的納米微懸梁生物傳感器，利用DNA分子的雙螺旋機構(gòu)作為分子特異性識別能力的模型。器件的核心是硅懸梁天平陣列，長500μm，寬100μm，厚度為1μm。當(dāng)生物分子結(jié)合時，懸梁臂開始彎曲，通過激光反射技術(shù)， 10nm~20nm的彎曲都能被檢測到。在懸梁天平陣列表面固定具有不同識別性的分子，構(gòu)成陣列式生物傳感器，可以同時檢測多項指標(biāo)。
美國Naval[21]研究實驗室進一步改進了懸臂梁生物傳感器，提出了磁力放大生物傳感器(force amplified biological Sensor, FABS)的概念。通過待測樣品分子免疫結(jié)合微磁珠，在懸臂梁的垂直方向引入磁場，微磁珠由于受到磁力作用，引起懸梁臂的彎曲。由于用力量較大的磁場力代替原來較弱的重力，檢測靈敏度可以達到10-18M。
三、結(jié)束語
納米技術(shù)和生命科學(xué)是21世紀(jì)最前沿的兩大學(xué)科，納米技術(shù)的介入為生物傳感器的發(fā)展提供了無窮的想象空間?？偟恼f來，納米顆?？梢詮V泛地應(yīng)用于敏感分子的固定(納米金、碳納米管)、信號的檢測和放大 (納米金、納米磁粒子、熒光納米顆粒)、待側(cè)物質(zhì)的富集和濃縮(納米磁粒子)。由于納米結(jié)構(gòu)有著優(yōu)異的化學(xué)和物理性能，有著極高的比表面，有利于提高敏感分子的吸附能力，并能提高生化反應(yīng)的速度，因此被廣泛用于生物傳感器表面吸附層的制作，例如表面薄膜共振SPR檢測的等離子共振的金膜，氣體傳感器中催化劑固定的碳納米管以及懸臂梁結(jié)構(gòu)中提高吸附性能的納米膜等。此外，利用納米結(jié)構(gòu)的特性，可以制作全新的生物傳感器。實際上，生物分子本身就可以看作具有特定功能的納米器件，如酶分子對底物分子的識別和作用，它可以切斷底物分子的化學(xué)鍵并進行重組。細(xì)菌視紫紅質(zhì)的蛋白質(zhì)對光很敏感，當(dāng)它暴露于光下時會發(fā)射出質(zhì)子，從而產(chǎn)生出可以檢測的微小電信號。它對特定頻率光的響應(yīng)受溶液中不同離子濃度的影響，因而可以用來檢測離子。
納米技術(shù)在生物傳感器的發(fā)展趨勢是集成多功能、便攜式、一次性的快速檢測分析機器，可廣泛用于食品、環(huán)境、戰(zhàn)場、人體疾病等領(lǐng)域的快速檢測，如食品和飲料中病原體或者農(nóng)藥殘留成分的快速靈敏檢測，環(huán)境中污染氣體或者污染金屬離子等遠(yuǎn)程檢測和控制，人體血液成分和病原體的快速實時檢測，人體健康的長期監(jiān)測(如糖尿病患者血液中糖成分的長期監(jiān)測等)，以及戰(zhàn)場生化武器的快速檢測(如對炭疽病毒的檢測等)。
多種生物傳感器的集成或者生物傳感器陣列是生物傳感器發(fā)展的另一個趨勢，例如微電極陣列對二維微環(huán)境的檢測等。分子自組裝聚合物加工的研究呈上升趨勢，其加工工藝簡單可控，可以實現(xiàn)快速復(fù)制，而且成本較低，對生物傳感器的發(fā)展有很重要的促進作用，有利于高靈敏度、低成本、一次性的納米生物傳感器的發(fā)展。 其中生物分子自組裝技術(shù)更引人注目，如有機生物膜制作的納米膠囊，由于其天然的生物兼容性、優(yōu)異的特異結(jié)合性能，是生物傳感器發(fā)展的另一個全新領(lǐng)域。
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Nanotechnology And Biosensors
Abstracts:Nanotechnology is playing an increasingly important role in the development of biosensors. The widely use of these nanoparticles (such as colloidal gold, magnetic particles, fluorescent particles, et al.) has helped bonding of sensitive molecule, signal detection and amplification, analyte enrichment and concentration. Because of its submicron dimensions, nanostructure has special chemical and physical properties improving the detection sensitivity of biosensor, reducing the time of biochemistry reaction, and increasing the detection throughout. The conclusion is given in the paper thatthe new trend of biosensor is nanotechnology.
Keywords: nanotechnology; biosensors; NEMS technology
This work was supported by grants from special support Fee for Biological Science and Technology Research of CAS (NO. STZ-00-03) and Knowledge Innovation Program of CAS (NO. KSCX-06)
作者簡介：
鄒志青，中國科學(xué)院上海微系統(tǒng)與信息技術(shù)研究所博士生，現(xiàn)從事于生物微芯片系統(tǒng)的研究。
通訊地址：上海市長寧區(qū)長寧路865號8號樓706室
郵編：200050 聯(lián)系電話：86-21-62511070-8706
E-mail：zouzhiqing@mail.sim.ac.cn
趙建龍，中國科學(xué)院上海微系統(tǒng)與信息技術(shù)研究所研究員，現(xiàn)主要從事生物芯片、生物微芯片系統(tǒng)等研究。
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E-mail：zouzhiqing@mail.sim.ac.cn
趙建龍，中國科學(xué)院上海微系統(tǒng)與信息技術(shù)研究所研究員，現(xiàn)主要從事生物芯片、生物微芯片系統(tǒng)等研究。
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