諾獎技術酶定向進化工程緣何成為合成生物學領域“吸金王”？丨專訪瑞德林生物劉建

2018 年的諾貝爾化學獎頒給了三位生物化學專家，其中一位獲獎者是美國科學家弗朗西斯?阿諾德 (Frances H. Arnold)。

在科幻美劇《西部世界》中，同名為 “阿諾德” 的演員在人類社會和復制人之間扮演著技術顛覆者和人性觀察員的角色，和弗朗西斯?阿諾德類似，他們都在生物層面用科技手段點燃了變革的火種。一個存于藝術，一個生于現(xiàn)實。

弗朗西斯?阿諾德的 “武器” 是基于合成生物學的 “酶定向進化” 技術。在她獲得諾獎之后，國內外進行酶定向進化研發(fā)的合成生物學公司迎來了發(fā)展的高潮期，不少新型公司應運而生。這些公司希望利用合成生物學實現(xiàn)綠色化學的目標，更加高效、節(jié)能環(huán)保地生產化合物。

瑞德林生物也是其中的一員。但與國內其他公司不同，瑞德林讓酶的工程化改造踏入了一片 “無人之地”—— 生產多肽、糖類以及核酸等生物功能分子原料。

上周，瑞德林生物剛剛宣布完成了超過億元人民幣的 A 輪融資。由東方富海、力合創(chuàng)投聯(lián)合領投，弘富瑞盈、青島德臻跟投，公司管理團隊和天使輪投資機構地平線投資追加投資。

生輝也在第一時間和瑞德林生物聯(lián)合創(chuàng)始人兼 CEO、深圳市地方領軍人才劉建取得了聯(lián)系，劉建在采訪過程中向生輝娓娓道來合成生物行業(yè)的發(fā)展情況，它橫跨 30 余年，橫跨多個階段，創(chuàng)造出多種可能。

30 年，3 個階段

瑞德林生物成立于 2017 年，“年齡” 剛滿 3 歲，但創(chuàng)始團隊的資歷足以用 “老道” 來形容。

打開公司官網的團隊介紹頁面，劉建的介紹排在第一個。自 2002 年從蘭州大學化學專業(yè)畢業(yè)后，劉建入職國內多肽****物初創(chuàng)企業(yè)，并一路見證企業(yè)成為國內 “合成多肽第一股”。他本人一路 “過關斬將”，從助理研究員走到子公司總經理和集團副總裁的位置。2017 年，劉建從任職 15 年的上市公司離開，創(chuàng)辦了瑞德林生物。15 年的時間沉淀，他始終專注于多肽產品的開發(fā)和應用。

與劉建長期在產業(yè)端深耕不同，公司董事兼首席科學家黃華長期在研究機構進行基礎技術研究。黃華教授是劉建蘭州大學化學專業(yè)的同班同學，后至美國進行學術研究，師從趙惠民教授（趙教授就是弗朗西斯?阿諾德的學生）。因此，黃華教授一開始就接觸到合成生物學最前沿的技術，回國后，黃教授一方面希望能夠繼續(xù)自己的研究工作，另一方面也迫切希望能夠將最新的酶定向進化技術帶到產業(yè)中來。

“我們的團隊成員基本上都是過去的同事、同學、領導和導師?！?劉建說，“創(chuàng)業(yè)前的 15 年間，我們一直在用化學合成技術生產肽類產品，2017 年，我們這批懂多肽****物產業(yè)的人和一批懂新一代生物技術的研發(fā)人員選擇一起走出來創(chuàng)業(yè)?！?/span>

這讓劉建和黃華成為公司內部人才和業(yè)務分布一體兩面的投射?！斑@讓我們公司內部分為兩撥人，這兩撥人分別在各自最擅長的領域互為補充，為同一目標不斷前行。 

劉建因此將 “酶催化工程與合成生物學結合” 作為瑞德林發(fā)展的底層建筑。他制定了兩個方向。第一，追求技術開放。以酶催化技術為核心，實現(xiàn)學科交叉應用。“技術不能封閉，我們以前主要利用化學技術，而現(xiàn)在要以生物技術為核心，但是二者之前不能偏頗，與合成生物學理念一致，多學科交叉才能解決合成生物學領域所面臨的問題。”

第二，聚焦肽類產品生產，基于合成生物學、酶催化技術的特征，拓展產品管線至糖類和核酸類產品。 

劉建認為，目前合成生物學主要分為兩個應用領域，一方面，主要集中在基礎科研領域，以深圳先進院和中科院天工所為主；另一方面，產業(yè)應用領域內酶催化工程是處于應用最前沿，也是最為成熟的方向。

人類社會對酶的需求從未停止。作為一種生物催化劑，無論是參與人體自身運作還是產業(yè)化應用，酶一直是合成技術舞臺上的主角之一。尤其是在近 30 年間，隨著酶工程技術不斷突破，在工業(yè)、農業(yè)、醫(yī)****衛(wèi)生、能源開發(fā)及環(huán)境工程等方面的應用越來越廣泛。

即便如此，瑞德林生物的首席科學家黃華從多年海外科研和從業(yè)的角度觀察發(fā)現(xiàn)，在化工和農業(yè)大宗用品的生產方面，酶催化的應用范圍分布更廣，而在醫(yī)****材料等領域仍不成熟，海外也才剛剛起步。

之所以所以做出上述判斷，源于劉建和團隊對合成技術所經歷的三個階段的長期觀察。

劉建認為，雖然酶催化用工程已經應用了很多年，但其發(fā)展速度仍比較緩慢，核心原因在于技術發(fā)展對酶催化應用產生了限制。傳統(tǒng)合成技術分為三個階段，第一個階段，提純或發(fā)酵自然界中本來就存在的物質；第二個階段，把自然界不存在物質通過化學技術、化工產業(yè)獲取，由此造就了液相、固相化學和重組技術的發(fā)展；第三個階段，以合成生物學為核心，囊括發(fā)酵技術和酶催化技術。

“發(fā)酵技術和酶催化技術已經發(fā)展了多年，一直以來大家對二者寄予厚望，但是他們面臨著一個最大的問題 —— 如何去解決二代技術已經很擅長的領域？三代技術不僅僅要解決二代技術的弊端，還要傳承二代技術的優(yōu)勢，從根本上來說，要把非天然產物用二者實現(xiàn)產業(yè)化，這才是根本。”

劉建認為，科研、工藝、工程是三個完全不同的概念，能夠真正把工藝轉化為工程，實現(xiàn)大宗產品的生產對企業(yè)來說才是最重要的。“包括巴斯夫在內的很多的傳統(tǒng)企業(yè)選擇收購眾多中小型生物合成創(chuàng)業(yè)公司，也是希望未來能夠掌控關鍵產品、技術的全球話語權?！?/span>

“教育” 酶

“要如何把所需的產物合成出來，尤其是在自然界中天然存在的酶無法解決問題的時候？” 劉建反復強調這一問句，也帶來了他的答案 —— 酶定向進化技術?！盀槭裁窗⒅Z德發(fā)明的酶定向進化技術能夠獲得 18 年諾貝爾化學獎，因為她極大的開拓了酶的研究范圍和應用前景。”

劉建用袁隆平繁育雜交水稻為例?！白匀唤缰泄任锿ㄟ^天然授粉的方式自我進化，但是袁隆平教授利用人工授粉的方式，人為干預并實現(xiàn)了谷物的進化。這與酶定向進化的原理不謀而合。設計、干預、加快進化，這幾個詞足以涵蓋酶定向進化的過程?！?/span>

話風一轉，劉建說，在過去 30 年內，酶的催化技術并沒有迎來高速發(fā)展期，直到 2010 年，全球酶催化應用才逐漸火熱起來，這源于人工智能等計算機輔助技術的發(fā)展。“這是整個領域啟動加速鍵的最根本原因?！?劉建解釋道，“在此基礎上，酶的理性設計、半理性設計逐漸走進人類的視野，真正加快了酶的進化、篩選、改造進程。 

人類成為了酶的 “老師”，因材施教的 “教育” 他們進化成我們需要的模樣 —— 耐高溫、耐酸堿、完成特異性催化反應等等?！?/span>只需要去設計非天然氨基酸底物，對蛋白質中的特定區(qū)域進行改造，我們就能賦予酶各種功能，這直接導致三代技術以更快的速度取代二代合成技術。”

“老師” 也需要不斷學習。劉建認為，目前人類在酶定向進化技術的完全把握能仍需要時間。

“定向進化大家都在嘗試，但它無異于大海撈針，因為通過篩選進化獲得所需酶的概率極低。定向進化類似于建立一個龐大的酶庫，通過它，我們可以了解多種酶的性質，但是在產業(yè)化應用方面，有效性仍需要驗證?！?/span>

同時，劉建認為，在基礎科學研究中，定向進化的應用更為普遍，這源于基礎科研過程的目的是挖掘獨特的事物。而在應用的本質是制造特定功能的酶，由企業(yè)賦予酶所需的功能，理性設計是實現(xiàn)這一需求的有效途徑。 

因此，國內以生產應用為主要訴求的企業(yè)多選擇用理性設計的方式，在體外環(huán)境下對酶進行改造，而歐美的部分公司會聚焦在基于生命體改造合成的發(fā)酵工程方向上，他們所從事的方向更為復雜。

面對國內外存在的部分差異，劉建首先肯定了海外企業(yè)所從事工作的意義。

“對于生命體等復雜體系的改造一定是未來百年內的趨勢。人類解讀世界的方式從簡單到復雜，但國內目前并不具備解決復雜問題的能力，原因有三個，第一，缺少人才，缺少基礎科研人員；第二，缺少相應的設備和工具；第三，前期積累太少。”

他認為，面對種種掣肘，國內的公司想一步到位的跟歐美同臺競爭對復雜體系的改造技術，仍面對一定的困難?！盀槭裁疵复呋幵诘谌铣杉夹g的應用的最前沿，因為我們可以跳過生命體內的復雜結構，將一部分合成工作移植細胞外，人為營造可控的環(huán)境，聰兒大大降低了合成改造的難度?！?/span>

中國的酶催化產業(yè)選擇化繁為簡，相應的公司也在歲月的流逝中不斷迭代，2010 年和 2018 年是兩個重要的時間節(jié)點。劉建隊生輝道明一二。

“2010 年之前，中國存在一批從事酶制劑生產的公司，主要是以生產傳統(tǒng)飼料酶，紡織領域、環(huán)境領域酶等等，屬于大宗產品，其中也誕生了幾家上市公司，包括廣東溢多利生物，山東蔚藍生物等企業(yè)，多集中在動物飼料領域?！?/span>

“2010 年之后，部分在歐美酶催化公司如諾維信、Codexis 等公司擁有化學小分子、醫(yī)****中間體生產經驗的科學家選擇回國創(chuàng)業(yè)， 10- 15 年左右，中國長三角、珠三角地區(qū)陸續(xù)誕生了四五家公司，例如寧波的酶賽生物、深圳的邦泰、基因港等，上述公司成立的時間點非常好，他們多選擇了一種與 Codexis 類似、相對簡單運營的模式 —— 技術服務。希望開發(fā)可以代替二代化學技術的三代生物技術，這中間也面臨著一些挑戰(zhàn)，例如環(huán)保、規(guī)?；a、成本、質量等問題在當時仍需得到解決方案?！?/span>

“15 年之后，我們和其他一些公司陸續(xù)成立。18 年酶定向催化技術獲得諾貝爾化學獎后，酶催化工程公司迎來了成立的高潮期，但目前為止，國內擁有酶篩選改造等技術的企業(yè)不超過 10 家，具有核心能力的不超過 5 家。而且在這 5~10 家的企業(yè)中，部分企業(yè)是提供 CRO 業(yè)務的上市公司，他們有足夠的資金和精力去培養(yǎng)大批人才?！?/span>

劉建對生輝強調，國內的酶催化產業(yè)和科研發(fā)展相對滯后，而大多數(shù)企業(yè)選擇生產難度較小的醫(yī)****中間體，這和瑞德林生物有本質的區(qū)別?！拔覀冎饕a肽等原料****或功能原料，集中在特色原料這而不是功能性小分子、分子砌塊和醫(yī)****中間體方向。”

雙長制、6 學科

劉建似乎選擇了一條在國內更加難走的羊腸小道，但他并不缺乏信心。

“公司的技術、產品和聚焦的領域都是確定的，目前，我們已經開發(fā)出了一系列產品。我們不 ‘偏科’，二、三代技術的應用平臺我們都有布局，包括二代技術的光催化、連續(xù)流，固相和液相化學技術，也包括三代技術高通量篩選平臺和人工智能設計平臺等?！?/span>

這讓劉建在技術層面底氣十足。但他告訴生輝，人才是公司的另一個法寶。“公司的研發(fā)人員的所處的學科領域比較復雜，研發(fā)體系當中包含 6 個傳統(tǒng)學科?！?/span>

在組織架構方面，劉建表示，瑞德林選擇踐行一種新型的組織架構模式 —— 雙長制。

“目前，公司有 13 位來自世界 500 強及國內上市公司的高管，我們也在努力實踐雙長制的創(chuàng)新模式。將公司內部分成兩部分，一部分由專家技術人員組成，被稱為專家技術委員會，負責企業(yè)的產品和技術板塊；另外一部分由具備產業(yè)經驗和管理經驗的人才組成，負責企業(yè)的運營管理、制定發(fā)展戰(zhàn)略，稱為戰(zhàn)略委員會。” 

劉建說，雙長制的模式在以色列、美國灣區(qū)等歐美地區(qū)已經相對成熟，但在中國的生物技術公司中還未被大范圍應用，“我們也在摸索，希望能將這一創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)模式在中國的落地生根。”

在產品方面，劉建表示瑞德林生物的技術不對外轉讓或者出售，只銷售生產的產品，目前主要的產品谷胱甘肽、肌肽、NMN、麥角硫因、依克多因、藍銅肽等可用于化妝品、保健品、****品等多個應用領域。處于研發(fā)后期的索馬魯肽、母乳寡糖等產品也在快速推進中。

“雖然公司成立剛滿 3 年，去年第四季度也才剛剛有產品正式推出，但今年，我們的銷售額已經突破了 2000 萬。這源于公司選擇產品的獨特性，在擁有三代技術生產能力的公司中，極少數(shù)的公司會選擇布局同類產品，原因有兩個，第一，他們不了解這類產品的生產過程，第二，他們沒有下游銷售資源。” 

除此之外，在產品線布局上劉建重點介紹了公司在益生元領域的潛力新星 “母乳寡糖” 方向的規(guī)劃。

劉建認為，上述領域中，歐美地區(qū)幾家全球性巨頭公司已經占據(jù)了絕大部份的市場分額，全球范圍內，幾乎沒有中小型創(chuàng)新企業(yè)主攻這一板塊。“我們的首席科學家此前在美國主要從事糖類的產品的合成，他的專業(yè)經驗正好符合公司的戰(zhàn)略布局，未來寡糖領域將成為公司主推的品類之一?！?/span>

選擇入局寡糖領域之前，劉建和公司團隊經過了長時間的思考，劉建表示，寡糖領域最大的問題是產業(yè)資源有限，此前無法上下游生產銷售等問題?！拔覀儺敵踹x擇了肽類作為最早期的切入點，經過了 3 年的發(fā)展，公司目前糖類的資源已經逐步匹配到位。”

同時，橫向對比化學合成、發(fā)酵技術和酶催化技術。劉建認為酶催化技術在寡糖生產方面更有優(yōu)勢。“技術要絕對過硬，才有概率能挑戰(zhàn)現(xiàn)有的國際巨頭。”

談及剛剛完成 A 輪融資，錢要如何花在 “刀刃” 上，劉建給出的答案是投入研發(fā)。 

“我們的目標是全球，希望未來能成為酶催化應用領域的領先者。所以，在原本計劃僅融資 5000 萬的情況下我們選擇多融資一倍多的資金，未來 2~3 年將投入過去三倍甚至更多的資金用于研發(fā)，真真正正成為酶催化領域，聚焦肽、糖類及核酸等特色功能原料生產的優(yōu)秀企業(yè)?！?/span>

在我們采訪結束的第二天，瑞德林生物榮獲 “深圳醫(yī)療健康領域企業(yè) 30 強”。