復(fù)旦海歸研究員首次揭示酗酒行為背后神經(jīng)機(jī)制，或?qū)崿F(xiàn)早日預(yù)測(cè)“對(duì)癥治療”丨專訪

曾被稱為 “中原第一酒神” 的鄭州人張政，其喝酒的經(jīng)歷可謂 “驚人”：一次能喝七斤酒，每天不喝兩三斤酒就睡不著，更是在酒桌上 “送走” 了八位朋友。因喝酒誤事被單位開(kāi)除，妻子也和他離婚了。也許是被生活的教訓(xùn)刺痛了，后來(lái)他成為 “戒酒講師”，還上過(guò)《魯豫有約》分享自己的故事讓更多的人引以為戒。

為什么有人喜歡 “一醉解千愁” 呢？如果總是忍不住想喝酒，很有可能是酒精依賴。實(shí)際上，喝酒成癮很有可能是神經(jīng)調(diào)控出現(xiàn)了異常：或是控制不住的 “強(qiáng)迫” 行為，又或是一種想逃避當(dāng)下的 “沖動(dòng)” 行為。

據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）資料顯示，有害使用酒精是全球構(gòu)成健康威脅的第三大風(fēng)險(xiǎn)因素，每年因酒精濫用造成的死亡人數(shù)逾 300 萬(wàn)，其中 20-39 歲年齡組中約 13.5% 的死亡與酒精使用有關(guān)。因此，對(duì)青少年酗酒行為成因的研究和探索尤為重要。

2 月 4 日，復(fù)旦大學(xué)類腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院青年研究員賈天野作為共同第一作者及共同通訊作者，在 Science Advances 發(fā)表了題為《內(nèi)側(cè)眶額葉與背側(cè)導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)調(diào)控神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在人類酒精濫用中的作用》（“Neural network involving medial orbitofrontal cortex and dorsal periaqueductal gray regulation in human alcohol abuse”）的論文。復(fù)旦大學(xué)謝超博士為該論文的共同第一作者，英國(guó)劍橋大學(xué) Trevor Robbins 教授和馮建峰教授為該論文共同通訊作者。

賈天野說(shuō)：“這次研究不僅成功驗(yàn)證了最新的動(dòng)物酗酒行為的神經(jīng)調(diào)控模型，還發(fā)現(xiàn)了誘發(fā)人類酒精濫用行為的全新神經(jīng)機(jī)制，這是對(duì)以往酗酒理論模型的重大突破?！?/strong>

這項(xiàng)研究根據(jù)動(dòng)物酗酒行為神經(jīng)調(diào)控的最新證據(jù)，針對(duì) 14 歲和 19 歲兩個(gè)年齡段的青少年，分析了基于功能磁共振成像的任務(wù)態(tài)及靜息態(tài)功能連接與酗酒行為評(píng)測(cè)結(jié)果的關(guān)聯(lián)性，確定了可能誘發(fā)酗酒行為的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)調(diào)控機(jī)制。

研究團(tuán)隊(duì)提出了內(nèi)側(cè)眶額葉（mOFC，media orbitofrontal cortex） 對(duì)危機(jī)響應(yīng)中樞 - 背側(cè)中腦導(dǎo)水管（dPAG，dorsal periaqueductal gray） 的調(diào)控紊亂導(dǎo)致酒精濫用的雙通路模型：在飲酒時(shí)如果 dPAG 受到過(guò)度抑制，會(huì)導(dǎo)致個(gè)體忽視負(fù)面信號(hào)而產(chǎn)生強(qiáng)迫性（Compulsive）的酒精濫用；相反，常態(tài)下 dPAG 過(guò)度興奮會(huì)容易產(chǎn)生 “逃避當(dāng)下?tīng)顩r” 的緊迫感（即負(fù)向緊迫感，Negative Urgency），進(jìn)而使個(gè)體轉(zhuǎn)向酒精使用尋求暫時(shí)躲避，導(dǎo)致沖動(dòng)性（Impulsive）酒精濫用。

與鼠類動(dòng)物模型一致，該研究結(jié)果確定了以 mOFC 為中心的一個(gè)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，其中包括 dPAG，杏仁核中央核（CeA）和伏隔核（NAcc），同時(shí)具有抑制和興奮 dPAG 的證據(jù)。這一網(wǎng)絡(luò)中，由 mOFC 對(duì) dPAG 進(jìn)行協(xié)調(diào)。

英國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院院士、帝國(guó)理工大學(xué)教授 David Nutt 曾高度評(píng)價(jià)：“很多年輕人會(huì)出現(xiàn)酒精濫用及酒精依賴，然而對(duì)這一行為的預(yù)測(cè)及解釋是非常具有挑戰(zhàn)性的。這一縱向影像學(xué)研究為上述挑戰(zhàn)提供了全新的深刻見(jiàn)解，并且其與嚙齒類模型的高度契合也將成為發(fā)展新的治療手段的重大契機(jī)。”

突破傳統(tǒng)認(rèn)知理論的發(fā)現(xiàn)

該成果可以理解為 “驗(yàn)證 + 新發(fā)現(xiàn)”?！膀?yàn)證” 指的是，在大樣本縱向人類青少年隊(duì)列中，成功驗(yàn)證了最新的動(dòng)物酗酒行為的神經(jīng)調(diào)控模型。

Science 在 2018 和 2019 年發(fā)表的兩篇的動(dòng)物模型研究論文顯示，一個(gè)包括大腦皮層上腦區(qū)內(nèi)側(cè)前額葉（mPFC）、皮層下腦區(qū) CeA 以及中腦 dPAG 在內(nèi)的調(diào)控負(fù)向刺激響應(yīng)的神經(jīng)環(huán)路，可能與鼠類酗酒行為的產(chǎn)生有關(guān)。

受此啟發(fā)，研究人員在 人類上分析 “相對(duì)懲罰” 的腦影像數(shù)據(jù)， 驗(yàn)證了上述動(dòng)物模型的有效性：在 14 歲時(shí)，mOFC 對(duì) CeA 的抑制性調(diào)控的減弱，與酗酒行為的增加相關(guān)；與此同時(shí)，在 14 歲和 19 歲兩個(gè)年齡段，mOFC 對(duì) dPAG 的抑制性調(diào)控增強(qiáng)都與酗酒行為的升高有關(guān)。

在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中，很多動(dòng)物模型已經(jīng)做出非常前沿的發(fā)現(xiàn)，但是由于倫理和技術(shù)手段的限制，這些發(fā)現(xiàn)常常難以直接在人體實(shí)驗(yàn)中得到進(jìn)一步驗(yàn)證。在該項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)基于已有的獎(jiǎng)賞和懲罰相關(guān)的神經(jīng)影像數(shù)據(jù)，通過(guò)利用計(jì)算神經(jīng)科學(xué)的研究范式巧妙地驗(yàn)證了動(dòng)物上的神經(jīng)生物模型，確認(rèn)了其結(jié)果在人類中同樣存在。

“新發(fā)現(xiàn)” 指的是，在驗(yàn)證了 “負(fù)向刺激” 條件下的神經(jīng)調(diào)控模型的基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)如果在缺乏明確外界刺激的條件下（即靜息態(tài)條件），如果 mOFC 對(duì) dPAG 的激活調(diào)控升高，也會(huì)同樣導(dǎo)致酒精濫用。

賈天野進(jìn)一步解釋稱，“當(dāng) dPAG 收到的負(fù)向調(diào)控信號(hào)受到抑制，個(gè)體就會(huì)忽略身體發(fā)出的負(fù)向信號(hào)，而只對(duì)飲酒產(chǎn)生的愉悅感做出響應(yīng)，進(jìn)而出現(xiàn)強(qiáng)迫性飲酒。但另一方面，當(dāng) dPAG 在基線狀態(tài)（即沒(méi)有受到任何刺激的狀態(tài)下）受到的正向調(diào)控信號(hào)增強(qiáng)時(shí)，人會(huì)對(duì)于外界負(fù)向刺激異常的敏感，隨時(shí)可能觸發(fā) “負(fù)向緊迫感” 而采取逃離當(dāng)下?tīng)顩r的回避行為，也有可能產(chǎn)生酗酒行為。只是這兩種調(diào)控發(fā)生的條件是不一樣的，前者是在接收負(fù)向信息的任務(wù)加工狀態(tài)，而另一個(gè)是在自然靜息狀態(tài)下（即沒(méi)有條件性刺激）。”

大膽假設(shè)，小心求證，得出全新結(jié)果

dPAG 在人類和動(dòng)物中起到非?；A(chǔ)，但又非常重要的功能 —— 危機(jī)響應(yīng)。例如，當(dāng)危機(jī)刺激進(jìn)來(lái)時(shí)，人或者動(dòng)物當(dāng)下的反應(yīng)是 “逃跑”；或者無(wú)法逃避時(shí)保持 “不動(dòng)”（換句話說(shuō)是 “嚇傻了”），這都是物種自我保護(hù)的行為。

通常的理論中認(rèn)為，飲酒成癮可能是由于個(gè)體對(duì)飲酒帶來(lái)的正向強(qiáng)化過(guò)于敏感，但這是一個(gè)不全面的認(rèn)識(shí)。對(duì)此，賈天野分析道：“獲得更多獎(jiǎng)賞的正向強(qiáng)化和為了回避負(fù)面效果的負(fù)向強(qiáng)化，兩者需要達(dá)到一種平衡狀態(tài)，無(wú)論是過(guò)度增強(qiáng)的正向強(qiáng)化或者過(guò)度弱化負(fù)向強(qiáng)化都可能造成相似的行為成癮的結(jié)果。雖然在此之前的研究也討論了成癮中的強(qiáng)迫性行為（來(lái)源于負(fù)向強(qiáng)化的異常減弱），但主要是從執(zhí)行功能的角度，例如行為控制的角度，而非從負(fù)向信號(hào)調(diào)控的角度來(lái)研究?！?/span>

成癮與強(qiáng)迫癥有很多相似之處。例如，明明知道行為可能會(huì)帶來(lái)負(fù)面影響，還是要去做?！?strong style="margin: 0px; padding: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; word-wrap: break-word !important;">由于這一現(xiàn)象可以用對(duì)負(fù)向刺激不敏感來(lái)解釋，因此將 dPAG 引入到酒精行為成癮的理論框架中是一個(gè)非常有前景的假設(shè)。” 賈天野說(shuō)。

整個(gè)論文的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和主要的計(jì)算過(guò)程，由復(fù)旦大學(xué)類腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院研究團(tuán)隊(duì)完成；Robbins 教授作為全球強(qiáng)迫癥及成癮研究領(lǐng)域著名的專家，則從論文的結(jié)論解釋和理論拓展等方面提供了重要支持。

在該論文研究中，賈天野曾兩次專程赴劍橋大學(xué)與 Robbins 教授討論，尤其是針對(duì)人類數(shù)據(jù)上新發(fā)現(xiàn)結(jié)果的解釋。最初， Robbins 教授也認(rèn)為這個(gè)結(jié)論 “很意外”。

賈天野告訴 DeepTech：“dPAG 的功能非?；A(chǔ)，之前的研究者很少想到它會(huì)和酗酒行為有這么直接、明確的關(guān)系。因此，其作用機(jī)理的解釋需要一定程度的想象力，但最終還是要證據(jù)說(shuō)話

賈天野表示，最早的腦科學(xué)研究強(qiáng)調(diào)一個(gè)心理功能是作用于某一單個(gè)腦區(qū)，后來(lái)的研究者進(jìn)一步 心理功能可能是通過(guò)網(wǎng)絡(luò)協(xié)調(diào)工作的方式發(fā)生作用，這也是本次研究中使用的腦功能網(wǎng)絡(luò)的概念。

“這次的研究從兩個(gè)層面對(duì)現(xiàn)有的理解進(jìn)行了相當(dāng)程度的補(bǔ)充和突破，第一，成癮行為這種比較高級(jí)復(fù)雜的認(rèn)知行為障礙，可以由一個(gè)高級(jí)加工腦區(qū)對(duì)初級(jí)加工腦區(qū)的由上至下的調(diào)控紊亂所產(chǎn)生。并且，同一個(gè)調(diào)控通路的兩種不同形式的紊亂（過(guò)度激活和過(guò)度抑制）所導(dǎo)致的認(rèn)知行為異常（即沖動(dòng)行為與強(qiáng)迫行為），又最終共同產(chǎn)生同樣的行為成癮障礙（即酗酒行為）。這一過(guò)程很有‘殊途同歸’的意思；第二，在神經(jīng)影像學(xué)研究中，一種被普遍接受和流行的假說(shuō)認(rèn)為，靜息態(tài)下的功能連接可以很大程度上反應(yīng)任務(wù)態(tài)下的功能連接。然而，我們的研究卻顯示這兩種功能連接所代表的意義可以是完全獨(dú)立且不同的?！?/span>

英國(guó)皇家學(xué)會(huì)院士、劍橋大學(xué) Barry Everitt 教授在接受媒體采訪時(shí)表示，“該項(xiàng)研究和之前在小鼠上的相關(guān)研究一起，揭示了負(fù)面信息處理（以及由此帶來(lái)的緊迫感）相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)在理解酒精使用和濫用機(jī)制上具有極其重要的意義，并顯著區(qū)別于傳統(tǒng)上的‘中腦 — 邊緣’獎(jiǎng)賞系統(tǒng)。”

具有創(chuàng)新思維的 “浦江學(xué)者”

2012 年，賈天野作為共同第一作者參與了在 PNAS 發(fā)表的全球首篇確認(rèn)人類飲酒相關(guān)基因的文章，論文題目為《RASGRF2 通過(guò)影響 “中腦 - 邊緣” 多巴胺神經(jīng)活動(dòng)及多巴胺釋放調(diào)節(jié)酒精誘導(dǎo)的強(qiáng)化現(xiàn)象》。這在當(dāng)時(shí)引起了不小的轟動(dòng)，BBC、路透社等主流媒體紛紛報(bào)道。2018 年，他又陸續(xù)發(fā)表了兩篇關(guān)于飲酒的神經(jīng)影像及遺傳基礎(chǔ)的相關(guān)論文。

他告訴 DeepTech，與之前研究所用的“物質(zhì)使用調(diào)查量表（ESPAD）”不同，這次研究使用了酗酒行為的臨床診斷量表（AUDIT），并在此基礎(chǔ)上取得了理想的研究和理論成果，因此從對(duì)于臨床上的指導(dǎo)意義來(lái)說(shuō)，也是一個(gè)很大的進(jìn)步。

這次之所以能夠 “大膽假設(shè)，小心求證” 并最終驗(yàn)證假設(shè)成功，與賈天野的跨學(xué)科研究經(jīng)歷和創(chuàng)新思維密不可分。他本科在復(fù)旦大學(xué)就讀物理系，后赴英國(guó)伯明翰大學(xué)攻讀計(jì)算生物博士，曾在 US News 全球精神病學(xué)、心理學(xué)排名第二的倫敦國(guó)王學(xué)院精神病、心理學(xué)及神經(jīng)科學(xué)研究院擔(dān)任生物信息研究員。

2017 年底，賈天野回到復(fù)旦大學(xué)類腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院任青年研究員。2018 年，他通過(guò)結(jié)合人類獎(jiǎng)賞預(yù)期下神經(jīng)影像的遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)以及在動(dòng)物分子遺傳模型上的驗(yàn)證，確認(rèn)了基因 VPS4A 是人類多動(dòng)行為的遺傳學(xué)基礎(chǔ)，并因此獲得上海市 “浦江學(xué)者”項(xiàng)目資助。

“可能由于我的交叉研究背景，所以我在做研究的時(shí)候，不會(huì)滿足于一種單線的思維，而是喜歡從更廣闊的角度去觀察和思考。總是試圖把所有已知的信息結(jié)合起來(lái)，去挖掘現(xiàn)象背后的東西，較少受一些已有理論的束縛。所以說(shuō)，在這次研究過(guò)程中，這種跨學(xué)科思維無(wú)形之中成為了一種優(yōu)勢(shì)。” 賈天野說(shuō)。

“接下來(lái)的研究也許會(huì)更加有趣”

在談到未來(lái)研究的發(fā)展方向，賈天野告訴 DeepTech，接下來(lái)會(huì)繼續(xù)研究抑郁癥與飲酒之間的關(guān)系?！帮嬀坪鸵钟舭Y這二者關(guān)系很特別，一些得了抑郁癥的患者因?yàn)轱嬀茣?huì)緩解抑郁癥，所以會(huì)通過(guò)飲酒進(jìn)行自我治療。但是，對(duì)其中的部分個(gè)體來(lái)說(shuō)，這種自我治療會(huì)慢慢演變成酗酒行為。反過(guò)來(lái)講，也有很多人是因?yàn)橄扔行锞疲缓笤賹?dǎo)致了抑郁。”

2020 年，賈天野在 Biological Psychiatry: Cognitive Neuroscience and Neuroimaging 發(fā)表了抑郁癥方面的相關(guān)研究，題為《獎(jiǎng)勵(lì)與非獎(jiǎng)勵(lì)的敏感性，內(nèi)側(cè)與外側(cè)眶額皮質(zhì)與抑郁癥狀的嚴(yán)重程度有關(guān)》（“Reward Versus Nonreward Sensitivity of the Medial Versus Lateral Orbitofrontal Cortex Relates to the Severity of Depressive Symptoms”）。

該論文基于縱向大樣本數(shù)據(jù)得出結(jié)論：具有嚴(yán)重抑郁癥狀的個(gè)體的獎(jiǎng)賞響應(yīng)中樞內(nèi)側(cè)眶額葉對(duì)于獎(jiǎng)賞預(yù)期刺激不再敏感，但懲罰響應(yīng)中樞外側(cè)眶額葉對(duì)于負(fù)面預(yù)期刺激過(guò)度敏感。

和上面發(fā)現(xiàn)的酗酒的神經(jīng)調(diào)控機(jī)制相類似，眶額葉在抑郁癥發(fā)病的神經(jīng)調(diào)控機(jī)制中也起到了極其重要的作用。因此，以眶額葉為核心腦區(qū)，研究其上下游網(wǎng)絡(luò)調(diào)控對(duì)于抑郁和酗酒共病發(fā)病機(jī)制的研究可能會(huì)有突破性的進(jìn)展。

“飲酒和抑郁癥的關(guān)系其實(shí)是一種雙向的、起因比較復(fù)雜的一個(gè)過(guò)程，這種發(fā)病根源上的不同很可能暗示著背后的共病機(jī)理也是不一樣的。這也許會(huì)是一個(gè)更加有趣的研究?！?賈天野說(shuō)。