美國愛因斯坦醫(yī)學(xué)院研發(fā)阿爾茨海默癥實(shí)驗(yàn)性****物，可清除有害淀粉樣蛋白

阿爾茲海默癥是一種神經(jīng)退行性疾病，多發(fā)于七十歲以上老年人，臨床表現(xiàn)為記憶障礙、失語、失認(rèn)、失用、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等。

阿爾茲海默癥的病理學(xué)改變表現(xiàn)為腦內(nèi)的神經(jīng)元纖維纏結(jié)以及淀粉樣蛋白沉積（如 β- 淀粉樣蛋白、Tau 蛋白）。

臨床上用于治療阿爾茲海默癥的手段主要是：1）增強(qiáng)大腦中的膽堿能神經(jīng)傳遞或提高腦內(nèi)乙酰膽堿水平；2）保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免受 Aβ 誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷和凋亡。然而，這些治療手段只能緩解癥狀，減緩病程的發(fā)展，不能達(dá)到徹底治愈患者的目的。

針對(duì)此，美國愛因斯坦醫(yī)學(xué)院（Albert Einstein College of Medicine）的研究團(tuán)隊(duì)研發(fā)出了一種針對(duì)發(fā)病機(jī)制來有效控制癥狀的****物。這種****物能激活細(xì)胞本身的 “清潔機(jī)制”，從而清除有害的淀粉樣蛋白。該研究在 4 月 22 日發(fā)表在《細(xì)胞》雜志上。

這項(xiàng)研究的共同負(fù)責(zé)人安娜?瑪麗亞?庫爾沃（Ana Maria Cuervo）是愛因斯坦老年研究所的聯(lián)合主任。

她表示：“雖然大多數(shù)情況下，小鼠模型得到的研究成果并不一定能直接搬用到人類身上，但在小鼠模型上發(fā)現(xiàn)的阿爾茨海默癥發(fā)病機(jī)制，即細(xì)胞內(nèi)‘清潔能力’下降，是極具有臨床參考意義的。這一研究發(fā)現(xiàn)讓我們非常興奮，它表明了我們的實(shí)驗(yàn)****物很有可能對(duì)人類也同樣有效?！?/span>

“細(xì)胞清潔”，即細(xì)胞自嗜（autophagy），是細(xì)胞吞噬降解自身蛋白或細(xì)胞器的過程。本研究的通訊作者庫爾沃在細(xì)胞自噬領(lǐng)域的研究已經(jīng)有很多年了，早在 20 世紀(jì) 90 年代，她發(fā)現(xiàn)了一種分子伴侶介導(dǎo)的自噬（chaperone-mediated autophagy，CMA）。截止到目前， 她已經(jīng)發(fā)表了 200 篇關(guān)于 CMA 的論文。

事實(shí)上，人類細(xì)胞中 CMA 水平并不是一成不變的，它會(huì)隨著年齡的增長逐漸降低。這就會(huì)導(dǎo)致本該被清除的蛋白質(zhì)累積在細(xì)胞中，最終聚團(tuán)結(jié)塊損害細(xì)胞的正常功能。

這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元中的 CMA 水平降低導(dǎo)致了阿爾茨海默癥的發(fā)生。因此，從這個(gè)角度來說，只要能上調(diào) CMA 水平， 就能治療阿爾茨海默癥。

首先，為了考察神經(jīng)元 CMA 水平降低是否會(huì)導(dǎo)致阿爾茨海默癥，庫爾沃團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了一種神經(jīng)元特異性 CMA 功能缺失的基因敲除小鼠模型。

果然，這種基因敲除小鼠表現(xiàn)出短期記憶喪失、行走受損等癥狀，即阿爾茲海默癥的癥狀。

深入地，研究人員發(fā)現(xiàn) CMA 功能的缺失導(dǎo)致了神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)蛋白環(huán)境徹底失衡，出現(xiàn)大塊的不溶性蛋白質(zhì)，嚴(yán)重?fù)p壞了神經(jīng)元的功能。可見，CMA 功能缺失導(dǎo)致了阿爾茲海默癥的發(fā)生。

庫爾沃沒有局限于以上結(jié)論，她懷疑將上述結(jié)論反過來也是正確的：早期阿爾茨海默癥也會(huì)導(dǎo)致 CMA 功能受損。

鑒于此，他們建立了一個(gè)具有早期阿爾茨海默癥癥狀的小鼠模型。

這種小鼠的大腦神經(jīng)元過表達(dá) Tau 蛋白。Tau 蛋白的異常聚集會(huì)使得神經(jīng)元纏結(jié)，從而導(dǎo)致阿爾茨海默癥。

研究小組重點(diǎn)研究了海馬體神經(jīng)元中的 CMA 水平。海馬體是大腦進(jìn)行記憶和學(xué)習(xí)的重要區(qū)域。與對(duì)照組相比，過表達(dá) Tau 蛋白的神經(jīng)元 CMA 水平顯著降低。

然后研究人員對(duì)阿爾茲海默癥患者的大腦神經(jīng)元進(jìn)行了單細(xì)胞 RNA 測序。

測序數(shù)據(jù)顯示，CMA 相關(guān)基因的表達(dá)水平在病程早期階段已經(jīng)開始降低，并且隨著病程的加重，CMA 相關(guān)基因的表達(dá)水平變得更低。

以實(shí)驗(yàn)揭示了阿爾茲海默癥的發(fā)病機(jī)制之一，即 CMA 水平降低會(huì)誘導(dǎo)阿爾茲海默癥的發(fā)生，而后者的發(fā)生又會(huì)不斷降低 CMA 水平，兩者形成了一個(gè)惡性循環(huán)，不斷促進(jìn)病程的加重。

“當(dāng)人們的年齡到達(dá) 70 或 80 歲時(shí)，通常 CMA 的活性會(huì)比他們年輕時(shí)下降約 30%。大多數(shù)人的大腦是可以彌補(bǔ)這種衰退的，但如果加上神經(jīng)退行性疾病的話，對(duì)大腦神經(jīng)元正常功能造成的影響就可能是毀滅性的，” 庫爾沃表示，“我們的研究表明 CMA 缺失與阿爾茨海默癥病理相互作用，這極大地加速疾病研究的進(jìn)展?！?/span>

伴侶蛋白介導(dǎo)的自噬，那么伴侶蛋白自然是關(guān)鍵因素。伴侶蛋白能與細(xì)胞中廢棄蛋白質(zhì)結(jié)合，并將它們運(yùn)送到溶酶體實(shí)現(xiàn) “細(xì)胞清理”。

在這個(gè)過程中，伴侶蛋白需要與溶酶體膜上一種名為 LAMP2A 的蛋白質(zhì)受體相互作用。研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞溶酶體上的 LAMP2A 受體越多，CMA 的水平就越高。

基于此，庫爾沃團(tuán)隊(duì)研發(fā)了一種能增加 LAMP2A 受體數(shù)量的****物，起名為 CA。

研究發(fā)現(xiàn)，隨年齡的增長，LAMP2A 受體的半衰期逐漸變短，因此老年人中真正行駛功能的 LAMP2A 受體明顯少于年輕的時(shí)候。

CA 通過上調(diào) LAMP2A 水平，使 CMA 恢復(fù)到年輕時(shí)的水平，從而促進(jìn) Tau 蛋白和其他缺陷蛋白的降解。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，口服 4 至 6 個(gè)月的 CA 能夠改善阿爾茲海默癥小鼠的記憶、抑郁和焦慮以及行走困難等癥狀。并且，CA 顯著降低了模型小鼠腦神經(jīng)元中 Tau 蛋白和蛋白質(zhì)團(tuán)塊的水平。

庫爾沃表示，盡管目前只是在小鼠身上證明了 CA 的抗阿爾茲海默癥效應(yīng)，但他們相信這種****物極具臨床前景，有望給阿爾茲海默癥患者帶來福音。

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