給納米顆?！复┮路?，清華化工系校友開(kāi)創(chuàng)細(xì)胞膜仿生納米醫(yī)學(xué)先河，首款****物已申報(bào)IND | 專(zhuān)訪

中科院院士、中國(guó)疾控中心主任高福就曾公開(kāi)表示：“從新冠疫苗的研發(fā)我們可以看到，基礎(chǔ)研究到應(yīng)用現(xiàn)在已經(jīng)是零距離，投資疫苗核心原料的關(guān)鍵技術(shù)肯定沒(méi)錯(cuò)！資本應(yīng)該關(guān)注這一領(lǐng)域的投資。”
目前，納米顆粒****物遞送已經(jīng)廣泛應(yīng)用于****物緩釋、增強(qiáng)靶向細(xì)胞內(nèi)遞送等。但是，所有類(lèi)型材料的納米顆粒進(jìn)入人體后，都會(huì)被免疫系統(tǒng)當(dāng)作外來(lái)物質(zhì)清除掉，在體內(nèi)的時(shí)間較短，所以人體自身的免疫系統(tǒng)成為納米顆粒臨床應(yīng)用面臨的一個(gè)重大問(wèn)題。
“我們專(zhuān)注于解決納米顆粒在體內(nèi)的穩(wěn)定性和靶向遞****并開(kāi)展相應(yīng)的臨床轉(zhuǎn)化。” 美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校納米工程系張良方教授告訴生輝。
在此基礎(chǔ)上，張良方創(chuàng)立了 2 家公司 ——Cellics Therapeutics 和 Cello Therapeutics，前者專(zhuān)注于納米****物開(kāi)發(fā)，解決炎癥、病毒及細(xì)菌感染等；后者專(zhuān)注于腫瘤****物遞送以實(shí)現(xiàn)免疫治療和化療。 
目前，這兩家公司均處于臨床前階段，其中 Cellics 公司的 IND 已于上周遞交。“最快可在 6 月拿到 FDA 的審批，然后開(kāi)展臨床試驗(yàn)。” 張良方說(shuō)道。
張良方于 2013 年入選《麻省理工科技評(píng)論》“35 歲以下科技創(chuàng)新 35 人”，去年入選美國(guó)國(guó)家發(fā)明科學(xué)院院士，最近，張良方被聘為瓊和歐文?雅各布斯校長(zhǎng)講席教授 (Joan and Irwin Jacobs Chancellor’s Endowed Chair Professor)”。 他曾師從 “****物遞送及組織工程宗師” Robert Langer 教授。 

給納米顆粒穿件 “衣服”
在學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界，穩(wěn)定性和靶向遞****是納米顆粒急需解決的問(wèn)題。
傳統(tǒng)的解決方式是在納米顆粒表面添加高分子材料以及靶向分子等，增強(qiáng)納米顆粒的穩(wěn)定性及靶向能力。
在納米顆粒表面包裹上高分子材料后，能夠讓納米顆粒在體內(nèi)待十幾個(gè)小時(shí)。但是也存在一個(gè)問(wèn)題，隨著材料使用次數(shù)的增加，免疫系統(tǒng)對(duì)其的識(shí)別也越來(lái)越快。
而紅細(xì)胞作為人體內(nèi)最多的細(xì)胞，與免疫系統(tǒng)的和諧共處的特點(diǎn)給了張良方諸多啟發(fā)?！凹t細(xì)胞膜表面的諸多蛋白讓其免受免疫系統(tǒng)的攻擊，我們也可以仿照，將紅細(xì)胞膜上的蛋白表征到納米顆粒上。”
但想法實(shí)現(xiàn)的過(guò)程并不順利，紅細(xì)胞表面有幾百種蛋白質(zhì)，將其逐一獲取并不現(xiàn)實(shí)。“所以我們直接利用工程化的手段將細(xì)胞膜取下來(lái)，并將其包裹在納米顆粒表面，就像是給納米顆粒穿了一件‘衣服’?！?/span>
穿了 “衣服” 的納米顆粒進(jìn)入人體后，會(huì)被免疫系統(tǒng)當(dāng)作迷你型細(xì)胞，這種‘偽裝’成細(xì)胞的方式可以讓納米顆?？梢栽隗w內(nèi)大搖大擺行走。
“用紅細(xì)胞膜包裹后，納米顆粒在實(shí)驗(yàn)用的小鼠體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間躍升到了 40 小時(shí)，極大地延長(zhǎng)了半衰期，同時(shí)，這種紅細(xì)胞膜包裹的納米顆?？梢远啻问褂们也划a(chǎn)生免疫反應(yīng)?！?張良方說(shuō)道。
2011 年，張良方及團(tuán)隊(duì)率先發(fā)表了該領(lǐng)域的首篇文章，開(kāi)創(chuàng)了細(xì)胞膜仿生納米醫(yī)學(xué)的先河。此后，張良方也在專(zhuān)注于解決靶向遞****的問(wèn)題。
一般情況下，在納米材料表面進(jìn)行一些修飾，比如裝上一個(gè)能夠識(shí)別腫瘤病灶的抗體，但這種方式需要考慮抗體的數(shù)量以及抗體的來(lái)源。
“仿生細(xì)胞膜包裹的納米顆粒，會(huì)利用細(xì)胞和細(xì)胞之間的相互作用，精準(zhǔn)到達(dá)病灶?！?張良方表示。他的團(tuán)隊(duì)首次利用這一原理實(shí)現(xiàn)靶向遞****并把相關(guān)結(jié)果發(fā)表在學(xué)術(shù)期刊 Nature 上。
除了實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)循環(huán)和靶向遞****，這些細(xì)胞膜包裹的納米顆粒還可以像海綿一樣有效吸附并清除人體內(nèi)的多種毒素、炎癥因子和病毒，用于治療許多細(xì)菌和病毒感染以及炎性疾病。這一技術(shù)也被張良方稱(chēng)為 “細(xì)胞膜納米海綿技術(shù)”（Cellular Nanosponge）。
據(jù)張良方透漏，“細(xì)胞膜納米海綿技術(shù)” 主要應(yīng)用于 3 方面，包括：中和細(xì)菌毒素、中和人類(lèi)自身的炎癥因子以及中和病毒。
就在新冠疫情期間，張良方及團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了納米海綿中和新冠病毒的研究，“理論上，可以用來(lái)治療任何一款冠狀病毒感染及病毒感染引起的炎癥因子風(fēng)暴。”
提及安全性問(wèn)題時(shí)，張良方告訴生輝，納米海綿主要包括細(xì)胞膜和可降解的高分子材料。目前，美國(guó) FDA 已經(jīng)批準(zhǔn)了幾十種基于這種生物可降解高分子材料的產(chǎn)品，這種高分子在體內(nèi)經(jīng)過(guò)一段時(shí)間后會(huì)被分解為單體并最終被代謝為二氧化碳和水，不會(huì)有任何有毒性的東西停留在體內(nèi)。
首款****物已經(jīng)申報(bào) IND
依托上述技術(shù)，張良方創(chuàng)立了兩家生物技術(shù)公司 ——Cellics Therapeutics 和 Cello Therapeutics。
Cellics 是利用細(xì)胞膜納米海綿來(lái)治療感染和炎癥因子相關(guān)的疾病，目前主要包括紅細(xì)胞納米海綿和巨噬細(xì)胞納米海綿。目標(biāo)適應(yīng)癥涵蓋了各種病毒感染、細(xì)菌感染、膿血癥、關(guān)節(jié)炎等。
Cellics 目前已建立了 GMP 生產(chǎn)車(chē)間并實(shí)現(xiàn)了細(xì)胞膜納米海綿的大規(guī)模生產(chǎn)，其首款****物（CTI-005）已經(jīng)完成了所有臨床前動(dòng)物試驗(yàn)、毒理、****理研究。Cellics 也向美國(guó) FDA 遞交了 IND 申請(qǐng)。據(jù)張良方透漏，由于這款****物數(shù)據(jù)顯示安全性很高，在與 FDA 的 Pre-IND 會(huì)談中，FDA 同意直接開(kāi)始臨床 Ib/IIa 試驗(yàn)。
其巨噬細(xì)胞納米海綿用于膿血癥的項(xiàng)目也在最近拿到了非營(yíng)利組織 CARB-X 無(wú)償資助的 1500 萬(wàn)美元。目前，Cellics 即將完成 B 輪融資。據(jù)張良方透漏，融資金額將用于提供后續(xù)臨床研究的資金及產(chǎn)品線(xiàn)的推進(jìn)。
Cello 則專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)治療癌癥的新****，主要針對(duì)實(shí)體瘤。
Cello 公司利用仿生納米顆粒作為****物載體，將****物有的放矢地送到腫瘤病灶，其最快的一款****物用于治療結(jié)直腸癌和乳腺癌。張良方表示，未來(lái)會(huì)將癌種擴(kuò)展到肺癌、前列腺癌、肝癌等中。
目前，Cello 已經(jīng)就首款****物（CE120）的 IND 內(nèi)容與美國(guó) FDA 完成會(huì)談。公司正在進(jìn)行A 輪融資，張良方表示，融資金額將用于完成 GMP ****物生產(chǎn)，并將產(chǎn)品管線(xiàn)推進(jìn)到臨床階段。

除了紅細(xì)胞、血小板，以及巨噬細(xì)胞的細(xì)胞膜之外，兩家公司也計(jì)劃未來(lái)對(duì)其它人體細(xì)胞進(jìn)行一些產(chǎn)業(yè)化落地。
張良方解釋道，“首先，我們擁有任何一種細(xì)胞膜應(yīng)用于該技術(shù)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)；其次，由易到難，紅細(xì)胞簡(jiǎn)單、安全，是最容易被 FDA 接收的。隨著第一款基于該技術(shù)的****物產(chǎn)品獲準(zhǔn)進(jìn)入臨床，后面就可以加快推進(jìn)整個(gè)技術(shù)平臺(tái)的落地轉(zhuǎn)化。”
早在 2017 年，張良方就將兩種不同的細(xì)胞膜融合在一起并包裹于納米顆粒表面，構(gòu)建了同時(shí)具有兩種細(xì)胞膜生物功能納米顆粒，這一成果目前還沒(méi)有被產(chǎn)業(yè)化。
對(duì)此，張良方解釋道，“融合細(xì)胞膜包裹納米顆粒的技術(shù)涉及的生產(chǎn)工藝較為復(fù)雜，對(duì)于后續(xù)的質(zhì)量監(jiān)控要求較高，從產(chǎn)業(yè)化的角度來(lái)講，越簡(jiǎn)單、越快越好?！?/span>
采訪的最后，張良方表示，“考慮到我們是全球唯一用細(xì)胞膜做納米****物的公司，這對(duì)****監(jiān)局來(lái)說(shuō)是一個(gè)全新的概念。公司選擇先在美國(guó)進(jìn)行落地，進(jìn)入臨床，后面會(huì)推進(jìn)在中國(guó)及全球其它國(guó)家的落地和轉(zhuǎn)化?！?/span>