正常體溫也可激活的基因調(diào)控開關(guān)，研究人員「組裝」新型開關(guān)用于下一代精準(zhǔn)細(xì)胞療法

溫度作為代謝過程的重要環(huán)境條件，很早就已經(jīng)應(yīng)用在代謝調(diào)控中。
“內(nèi)源性的溫度傳感器，比如離子通道（ion channels）和熱休克啟動(dòng)子（ heat-shock promoters），只有在超過這個(gè)范圍（37 度 - 40 度）的有害溫度下才能完全激活，這使得它們不適合醫(yī)療應(yīng)用?！盡artin Fussenegger 團(tuán)隊(duì)的最新研究中這樣表述。
該團(tuán)隊(duì)近日在 ADVANCED SCIENCE 發(fā)表了題為 “Genetically Encoded Protein Thermometer Enables Precise Electrothermal Control of Transgene Expression” 的論文介紹了其最新研究：一種基因編碼的蛋白質(zhì)溫控開關(guān)，稱為 HEAT（human enhanced gene activation thermometer），通過把突變的卷曲螺旋（coiled-coil）溫度響應(yīng)蛋白質(zhì)傳感器和一個(gè)合成的轉(zhuǎn)錄因子相連接，可以在體溫 37-40℃ 時(shí)就被激活。

Martin Fussenegger 是蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院生物系統(tǒng)科學(xué)與工程系 (D-BSSE) 生物技術(shù)與生物工程教授，他的研究側(cè)重于哺乳動(dòng)物細(xì)胞工程，尤其是組裝處理復(fù)雜控制和閉環(huán)表達(dá)邏輯的合成基因回路，以及生產(chǎn)與宿主代謝相連、并有可能糾正代謝紊亂的植入工程細(xì)胞。
他成立了一個(gè)生物技術(shù)與生物工程研究小組，研究合成生物學(xué)在人體治療中的策略。研究方向除了此項(xiàng)研究所在的合成基因開關(guān)以外，還包括可編程 i/o 關(guān)系的合成受體、免疫擬態(tài)細(xì)胞、基于細(xì)胞的診斷等等。

人類的體溫維持在 37°C 左右，但在重病患者高燒期間，體溫可能會(huì)升至 40°C 或更高。然而，內(nèi)源性溫度傳感器，如離子通道和熱休克蛋白，只有在高于此范圍的溫度下才能完全激活，這使得它們不適用于醫(yī)學(xué)治療。
研究人員把突變的卷曲螺旋（coiled-coil）溫度響應(yīng)蛋白質(zhì)傳感器和一個(gè)合成的轉(zhuǎn)錄因子相連接，可以在體溫 37-40℃ 時(shí)就被激活。
一個(gè)經(jīng)過基因改造的 HEAT 人單克隆細(xì)胞系 FeverSense 被打造出來，經(jīng)證實(shí)，它作為一種發(fā)熱傳感器，可以在體外和體內(nèi)依賴于溫度和暴露時(shí)間觸發(fā)報(bào)告基因（reporter gene）表達(dá)。
研究人員設(shè)計(jì)了一個(gè)能穩(wěn)定表達(dá)胰島素信號的微囊化功能細(xì)胞的 1 型糖尿病小鼠模型，并且裝備了皮下植入和局部加熱貼片，用以施加類似人體溫度的熱量。通過誘導(dǎo)胰島素釋放，恢復(fù)正常血糖來進(jìn)行概念驗(yàn)證。
“因此，HEAT 似乎適合于實(shí)際的電熱控制細(xì)胞療法，也可能成為下一代治療發(fā)熱相關(guān)癥狀的潛在療法。” 摘要中表述。
該團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，與現(xiàn)有的溫度響應(yīng)傳感器相比，HEAT 具有以下優(yōu)勢：

• 它可以通過在人類認(rèn)為愉快的溫度下進(jìn)行簡單的局部加熱來激活，并且將治療與積極的感覺相結(jié)合可以提高患者的依從性；

• 它可以精確地感知和區(qū)分 37 到 40°C 之間的發(fā)燒范圍溫度，具有亞度精度，能夠檢測生理溫度變化；

• 它在溫度降低后迅速恢復(fù)到基線活性，而內(nèi)源性轉(zhuǎn)錄因子（如 HSF1 或 NFAT）在刺激后顯示出延長的活性。

參考資料：

• https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34496151/