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工程菌:活體療法中的新「黑馬」,或?qū)⒂辛η藙?dòng)炎癥性疾病及腫瘤免疫治療等領(lǐng)域的千億美元市場(chǎng) | 生輝分析

發(fā)布人:深科技 時(shí)間:2021-12-12 來(lái)源:工程師 發(fā)布文章
生輝分析師團(tuán)隊(duì)時(shí)刻聚焦前沿科技,聚合頂級(jí)專家觀點(diǎn),追蹤產(chǎn)業(yè)鏈核心數(shù)據(jù),以精準(zhǔn)描摹行業(yè)動(dòng)態(tài),縱深剖析行業(yè)發(fā)展脈絡(luò),洞察行業(yè)發(fā)展前景。


“人體并不是一座自給自足的世外小島,它更像一個(gè)復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng),一個(gè)龐大的社會(huì),里邊寄居著數(shù)以萬(wàn)億計(jì)的細(xì)菌和其他微生物?!?/span>
中國(guó)科學(xué)院微生物研究所的專家表示,在一定程度上,細(xì)菌才是人體的 “主宰者”。
這些共生細(xì)菌 “軍團(tuán)” 所編碼的基因高達(dá) 1000 萬(wàn)種,數(shù)量達(dá)人體自身基因數(shù)量 150 倍,廣泛寄生于口腔、呼吸道、胃腸道、泌尿生殖道、皮膚等部位,構(gòu)成規(guī)模龐大且結(jié)構(gòu)復(fù)雜的微生物群落,以精微又復(fù)雜的方式影響著人體的消化、免疫等水平。這些細(xì)菌當(dāng)中,既有維持人體健康運(yùn)轉(zhuǎn)所必須的有益菌,也有具有致病性與傳染性的有害菌。那么,是否可以駕馭這些無(wú)處不在的細(xì)菌,讓其為人所用呢?

科學(xué)家利用基因工程的方法,通過(guò)對(duì)大腸桿菌、長(zhǎng)雙歧桿菌、乳酸乳球菌等細(xì)菌進(jìn)行有目的的增加、刪減或改變遺傳物質(zhì),讓外源基因得到高效表達(dá)的菌類細(xì)胞株系,獲得了 “工程菌” 或者 “工程細(xì)胞株”,這些定制化工程菌被廣泛應(yīng)用于醫(yī)****、食品、能源、化工和農(nóng)業(yè)等領(lǐng)域,并憑借其更優(yōu)異的性能幫助這些傳統(tǒng)行業(yè)打破了諸多瓶頸。

化身細(xì)菌改造 “利器”,合成生物學(xué)賦能工程菌療法

在生物醫(yī)****領(lǐng)域,工程菌應(yīng)用起點(diǎn)最早可追溯至 19 世紀(jì)中葉,美國(guó)醫(yī)生 William B. Coley 就發(fā)現(xiàn)化膿性鏈球菌讓患者體內(nèi)的腫瘤發(fā)生消退,基于這一發(fā)現(xiàn),他很快研制出了用于治療腫瘤的細(xì)菌制劑 “科利毒素”。自此,正式開(kāi)啟了學(xué)界對(duì)各種 “細(xì)菌療法” 的研究熱情,并試圖不斷拓展細(xì)菌治療疾病的邊界。但很長(zhǎng)時(shí)間以來(lái),由于操作細(xì)菌的技術(shù)手段有限,這些改造后的菌株的治病能力一直停留在較低的水平。
直到近年來(lái),被稱為 “第三次生物技術(shù)革命” 的合成生物學(xué)的迅速崛起,為醫(yī)****領(lǐng)域的工程菌帶來(lái)了全新的發(fā)展契機(jī)和生命力。
合成生物學(xué)從設(shè)計(jì)到構(gòu)建、調(diào)試再到優(yōu)化遵循工程學(xué)的循環(huán)模式,具備高度的模塊化及標(biāo)準(zhǔn)化特征,以 “自上而下” 的全新理念,實(shí)現(xiàn)了對(duì)生物技術(shù)的全面革新。這意味著,科研人員可以利用這種技術(shù)更加便捷高效地改造各種細(xì)菌,讓其失去傳染致病性,同時(shí)導(dǎo)入目的基因,然后操控細(xì)菌抵達(dá)指定的目標(biāo)位置后,感染靶細(xì)胞,釋放治療基因,從而實(shí)現(xiàn)炎癥性疾病、免疫性疾病、代謝紊亂、腫瘤、帕金森癥和酒精性脂肪肝等疾病的精準(zhǔn)診斷與治療。

這種經(jīng)過(guò)合成生物學(xué)全新賦能的工程菌療法還將能夠在很大程度上克服傳統(tǒng)****物治療、化療的三大明顯缺陷:一是無(wú)腫瘤靶向性,即大量系統(tǒng)性給****后,腫瘤內(nèi)部的****物濃度依然保持較低水平,不但療效不顯著,且存在成本高、副作用大等缺陷;二是隨著時(shí)間累積,****物的代謝速度加快,****物濃度迅速下降;三是實(shí)體瘤內(nèi)部的低氧微環(huán)境,會(huì)引起腫瘤干細(xì)胞對(duì)于各種療法的抗性增加。
醫(yī)****領(lǐng)域工程菌的可觀的應(yīng)用前景吸引了產(chǎn)學(xué)研各界力量競(jìng)相入局。近兩年來(lái),國(guó)內(nèi)外科研團(tuán)隊(duì)及領(lǐng)軍企業(yè)相繼在該領(lǐng)域取得了很多突破性進(jìn)展,部分代表性成果如下:
天津大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院王漢杰教授,將納米生物學(xué)、合成生物學(xué)、光遺傳學(xué)三種技術(shù)交叉融合到一起,致力于設(shè)計(jì)光敏感工程菌,以提高定植效率,同時(shí)應(yīng)用于腸道炎癥、靶向腫瘤的預(yù)防與治療等。
2021 年 9 月,他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)在 Cell Reports 上發(fā)表論文,他們結(jié)合基因工程和光遺傳學(xué)的方法,為工程菌(E.coli Nissle 1917)的可控有效定植提供了新的解決方案。具體來(lái)說(shuō),團(tuán)隊(duì)采用凝膠微球包裹的稀土上轉(zhuǎn)換材料,將近紅外光在體內(nèi)轉(zhuǎn)換為藍(lán)光,然后激活體內(nèi)重組光響應(yīng)細(xì)菌并分泌粘附蛋白,從而實(shí)現(xiàn)了工程菌的精確定植,該試驗(yàn)成功減輕了患有結(jié)腸炎小鼠的病癥。這一研究成果將有效助力對(duì)腸道功能紊亂、腦 - 腸軸預(yù)防、延緩神經(jīng)疾病等其他器官疾病的治療效果。

2021 年 10 月,瑞士貝林佐納腫瘤研究所一研究團(tuán)隊(duì)采用合成生物學(xué)技術(shù)和工程微生物療法,開(kāi)發(fā)了一種工程益生菌大腸桿菌 Nissle 1917 菌株,這種非致病性大腸桿菌可在腫瘤中生存和生長(zhǎng),同時(shí)可有效引導(dǎo)氨用于精氨酸的合成,從而在局部產(chǎn)生高濃度的精氨酸,進(jìn)一步能夠幫助調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境代謝,提高免疫治療效果。
與之類似的是,2021 年 10 月,瑞士提挈諾大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究所的 Roger Geiger 研究團(tuán)隊(duì)在 Nature 上發(fā)表論文,他們利用合成生物學(xué)的方法開(kāi)發(fā)出一種工程菌株,其能夠在腫瘤中有效定植,同時(shí)能夠持續(xù)將腫瘤的代謝廢物氨轉(zhuǎn)化為 L-arginine,成功提升了腫瘤微環(huán)境中的 L-arginine 水平,增強(qiáng) PD-L1 抗體的免疫治療效果。但何種腫瘤類型會(huì)對(duì)該工程菌株產(chǎn)生良好響應(yīng)性還有待深入研究。

2021 年 9 月,清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院陳國(guó)強(qiáng)課題組發(fā)表論文,通過(guò)在 EcN 中過(guò)表達(dá) 3HB 的方式,獲得了一株重組菌 EcNL4,其可以在腸道定植,以食物為原料合成****物,****物直接在原位緩釋,降低了****物的脫靶作用,使****物遞送更加有效,其****效遠(yuǎn)比 EcN 和 3HB 單獨(dú)作用時(shí)更強(qiáng),在治療腸炎時(shí)展現(xiàn)了 “1+1>2” 的效果。
具體而言,與現(xiàn)有微生物****物相比,這種利用合成生物學(xué)方法設(shè)計(jì)的微生物****物可通過(guò)選擇高定植性的底盤菌株,提高自身魯棒性,過(guò)表達(dá)表面黏附物質(zhì),參與腸道關(guān)鍵生命活動(dòng)等方式成為優(yōu)勢(shì)菌群。
5年內(nèi)融資近2億美元,中美融資頻次相當(dāng)


在學(xué)界積極推進(jìn)工程菌相關(guān)研究的同時(shí),國(guó)內(nèi)外的合成生物學(xué)公司也開(kāi)始在這一領(lǐng)域進(jìn)行全面布局,一方面加快新****研發(fā)速度,開(kāi)展臨床實(shí)驗(yàn)(如下圖所示),另一方面不斷吸納資金,擴(kuò)大融資規(guī)模。
根據(jù) CB Insights 數(shù)據(jù),2016 年至 2021 年 11 月下旬,全球醫(yī)****工程菌行業(yè)的融資總額近 1.8 億美元,融資事件近 10 次。自 2016 年開(kāi)始,每年針對(duì)工程菌行業(yè)的投資活動(dòng)超過(guò) 90% 都集中于 C 輪及以內(nèi)的投資,2021 年發(fā)生的投資均為種子輪或天使輪,這意味著業(yè)內(nèi)對(duì)工程菌的關(guān)注度與認(rèn)知度在不斷提升,資本開(kāi)始對(duì)擁有新技術(shù)的初創(chuàng)公司不斷加碼。

在過(guò)去 5 年中,醫(yī)****工程菌領(lǐng)域的投融資事件主要集中在中國(guó)、美國(guó)和丹麥。其中,中國(guó)與美國(guó)的融資次數(shù)相當(dāng),均為 4 次,在全球融資事件總數(shù)中占比均為 44.4%;但融資規(guī)模最大的是美國(guó),該國(guó) 2016 年至今的行業(yè)總?cè)谫Y規(guī)模超過(guò) 1.1 億美元,比中國(guó)同期總?cè)谫Y金額高出 725.3%。

美國(guó)的合成學(xué)生物公司 Synlogic(Nasdaq:SYBX)一直是醫(yī)****工程菌領(lǐng)域內(nèi)最活躍的公司之一,2016 年至今,該公司進(jìn)行的 2 次大規(guī)模融資活動(dòng)累計(jì)籌集資金超過(guò) 0.8 億美元。國(guó)內(nèi)方面,融資較為活躍的分別是上海羽冠生物技術(shù)有限公司(Delonix Bioworks,以下簡(jiǎn)稱 “羽冠生物”)、和度生物醫(yī)****(上海)有限公司(CommBio Therapeutics,以下簡(jiǎn)稱 “”)。羽冠生物于今年 10 月完成 1400 萬(wàn)美元的種子輪融資,由勃林格殷格翰風(fēng)險(xiǎn)基金(BIVF)和 IDG 資本共同領(lǐng)投,真格基金等機(jī)構(gòu)跟投。

和度生物(CommBio Therapeutics)于 2019 年底和 2021 年 10 月相繼完成天使輪與 Pre-A 輪融資,分別由冪方資本與鼎暉投資領(lǐng)投,具體金額未披露,主要用于加速公司創(chuàng)新****研發(fā), 推動(dòng)微生物細(xì)菌載體基因治療研究進(jìn)入臨床前****物開(kāi)發(fā)階段。


CB Insights 數(shù)據(jù)顯示,2016 年至今,全球醫(yī)****工程菌行業(yè)的融資頻次總體保持在較低水平,表現(xiàn)較活躍的投資機(jī)構(gòu)為美國(guó)的風(fēng)險(xiǎn)投資 New Enterprise Associates 和 Atlas Venture。前者的大部分投資集中在信息技術(shù)、醫(yī)療保健和能源技術(shù)三大領(lǐng)域的早期階段公司,對(duì)中國(guó)和印度等市場(chǎng)尤為關(guān)注;后者的投資領(lǐng)域更加垂直,始終專注于投資生物技術(shù)創(chuàng)新的早期風(fēng)險(xiǎn)投資公司。此外,現(xiàn)階段世界 500 強(qiáng)中醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域企業(yè)對(duì)工程菌技術(shù)的關(guān)注度還處于較低水平,在過(guò)去 5 年中,只有強(qiáng)生(Johnson & Johnson)等個(gè)別企業(yè)為工程菌賽道進(jìn)行過(guò)注資。


全球醫(yī)****工程菌行業(yè)的應(yīng)用轉(zhuǎn)化痛點(diǎn)與發(fā)展前景

目前,絕大多數(shù)工程菌尚處于研究階段,只有少數(shù)獲批進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)階段,但總體而言,國(guó)內(nèi)的相關(guān)研究進(jìn)展相對(duì)落后,而影響工程菌向臨床應(yīng)用快速轉(zhuǎn)化的因素包括:

  1. 安全性問(wèn)題。這就需要大量的臨床前試驗(yàn)與豐富的試驗(yàn)數(shù)據(jù)作為佐證,來(lái)推進(jìn)后續(xù)的臨床試驗(yàn)及投入市場(chǎng)使用;


  2. 工程菌的效率存在 “三低” 問(wèn)題。具體是指使用效率低、腸道定值效率低以及產(chǎn)物轉(zhuǎn)化效率低等,這也是很多初創(chuàng)公司在前期臨床試驗(yàn)階段集中遭遇失敗的主要原因之一,而核心的解決方案就是持續(xù)改進(jìn)工程竣的性能;


  3. 法規(guī)不健全,相關(guān)的審批流程不完善。尤其是國(guó)內(nèi),目前尚沒(méi)有專門的指導(dǎo)性文件規(guī)范工程菌研發(fā)企業(yè)從臨床研究到新****生產(chǎn)再到上市申請(qǐng)的一系列流程,這在一定程度上減緩了從科研成果到成熟產(chǎn)品的轉(zhuǎn)化速度。


但隨著合成生物學(xué)技術(shù)進(jìn)一步發(fā)展成熟,工程菌領(lǐng)域相關(guān)的科研和資本力量也會(huì)不斷壯大,因此,工程菌技術(shù)有望在未來(lái)憑借較好的生物相容性與精確的****物遞送效率,成為極具潛力的新型活體療法。該技術(shù)的具體發(fā)展前景如下:

  1. 現(xiàn)階段,已初步實(shí)現(xiàn)了針對(duì)單菌的定制改造,未來(lái)的工程菌研發(fā)將向多功能化方向發(fā)展,同時(shí),需結(jié)合合成生態(tài)學(xué),深化對(duì)菌群群落間相互作用的機(jī)制及功能的研究,以提升工程菌定制效率和性能;

  2. 工程菌療法發(fā)展成熟后將在降低醫(yī)療成本方面釋放出更多潛力,這將有助于提高民眾對(duì)于這一療法的認(rèn)知程度與接受程度;


  3. 政府和相關(guān)機(jī)構(gòu)將繼續(xù)加大對(duì)工程菌行業(yè)的扶持力度,一方面通過(guò)國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目對(duì)工程菌的相關(guān)基礎(chǔ)研究、關(guān)鍵技術(shù)開(kāi)發(fā)和資源平臺(tái)建設(shè)給予政策及資金方面的支持;另一方面,完善基因治療****物的相關(guān)審批政策,規(guī)范從研發(fā)到上市的整體流程,提升基礎(chǔ)研究向臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化效率;


  4. 隨著合成生物學(xué)體系內(nèi)硬件、軟件、平臺(tái)的搭建趨向完善,未來(lái) 20-30 年,工程菌技術(shù)將與腸道微生物、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等療法一起共同成為風(fēng)險(xiǎn)投資等多種資本的關(guān)注焦點(diǎn),而密集的資金涌入該賽道后將有力助推更多初創(chuàng)企業(yè)的崛起,使行業(yè)上下游產(chǎn)業(yè)鏈初見(jiàn)雛形。

生輝觀點(diǎn)


  1. 融資方面:醫(yī)****領(lǐng)域的創(chuàng)新性工程菌技術(shù)將向資本市場(chǎng)釋放持續(xù)吸引力,推動(dòng)科研成果從實(shí)驗(yàn)室到臨床的轉(zhuǎn)化。


  2. 技術(shù)方面:政策、資本、產(chǎn)業(yè) “三駕馬車” 齊驅(qū),推動(dòng)醫(yī)****領(lǐng)域的工程菌相關(guān)技術(shù)不斷發(fā)展成熟,加快彌合與發(fā)展較快的美國(guó)方面的差距;同時(shí)擴(kuò)大該技術(shù)的適應(yīng)病癥,將應(yīng)用觸角不斷向腫瘤、炎癥性腸炎等疾病之外的疑難雜癥。


  3. 市場(chǎng)方面:工程菌技術(shù)將成為新的 “黑馬”,撬動(dòng)腫瘤免疫及炎癥性腸病治療等領(lǐng)域的千億美元藍(lán)海市場(chǎng)。根據(jù)相關(guān)機(jī)構(gòu)研究數(shù)據(jù),全球腫瘤免疫治療市場(chǎng)的規(guī)模預(yù)計(jì)將于 2025 年達(dá)到 1082 億美元,于 2030 年將達(dá)到 2298 億美元;與此同時(shí),中國(guó)炎癥性腸病未來(lái)五年的****物治療市場(chǎng)規(guī)模將持續(xù)增長(zhǎng),預(yù)計(jì)將于 2024 年突破百億元人民幣,年均復(fù)合增長(zhǎng)率超過(guò) 5%。工程菌技術(shù)將在腫瘤免疫治療中扮演重要的角色,以高達(dá) 25% 的增速快速形成產(chǎn)業(yè)規(guī)模。


  4. 政策方面:政府將加大對(duì)工程菌相關(guān)研究的支持力度,同時(shí),規(guī)范新****研發(fā)流程與臨床實(shí)驗(yàn)監(jiān)管力度,引導(dǎo)行業(yè)健康發(fā)展。


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