29歲中國科學家利用晶體管傳感器，首次在汗液中直接檢測出“壓力激素”，可對多種生物分子實現(xiàn)高敏感檢測

目前，新型生物電子領域通常以心電信號檢測為代表的電信號和物理信號為主，而相比這兩種信號，生物體內(nèi)的化學信號分子能提供更直接、更準確的健康信息。

然而，由于化學分子種類的多樣、體液環(huán)境復雜、生物信號分子在體液內(nèi)的濃度極低等因素，檢測化學信號的方法十分有限，現(xiàn)有的生物傳感器平臺很難實現(xiàn)化學信號的高敏感檢測

為解決上述問題，近期，加利福尼亞大學洛杉磯分校（UCLA）團隊研發(fā)了一種新型可穿戴生物傳感器，首次直接在人體汗液中實時檢測到壓力激素皮質(zhì)醇，實現(xiàn)了體液環(huán)境下靈敏度高于現(xiàn)有手段 2 個數(shù)量級。

該技術還解決了德拜長度帶來的電荷屏蔽問題，實現(xiàn)了分子檢測的實時、原位、免標記、高敏感、高選擇，在體液環(huán)境下突破現(xiàn)有的便攜皮質(zhì)醇生物傳感器檢測濃度極限 2 個數(shù)量級至 1 pmol/dm³（皮摩爾每升，10^-12mol/dm³）。

此外，該團隊通過設計集成電路系統(tǒng)，將器件做成柔性傳感器（智能手表），可通過藍牙將健康信號實時傳輸至云端。

“希望利用這種新型傳感器技術，對人體更深入地理解，對疾病檢測帶來新的可能性，并幫助開發(fā)出下一代個性醫(yī)療器件?！痹撜撐牡墓餐谝蛔髡?、斯坦福大學化工系博士后（原 UCLA 團隊）趙傳真表示。

突破傳感器在汗液中的低濃度檢測極限，對多種生物分子實現(xiàn)高敏感、高選擇性檢測

該團隊認為，準二維氧化物半導體晶體管因其靈敏性，可作為生物分子的監(jiān)測和放大信號的載體。

而納米級別的晶體管，其厚度有只有 4 納米，具有較高的比表面積。此外，氧化物半導體表面有較多的官能團，也方便做更多的化學修飾。

但新的問題隨之而來——在不破壞和不稀釋體液的前提下，用什么受體來捕捉生物分子，并且可以不受德拜屏蔽的影響呢？

近年來，DNA 適配體在****物篩選和分離純化領域引起廣泛關注，被普遍認為是可人工合成的特異性靶向受體。研究人員在進行受體對比后，DNA 適配體以分子量小、容易合成分子、高選擇性優(yōu)勢“勝出”。

但市場現(xiàn)有的 DNA 適配體穩(wěn)定性不足、選擇性也不夠高，這可能會導致體內(nèi)結構類似的分子被錯誤識別或者無法被識別的情況

于是，該團隊找到哥倫比亞大學醫(yī)學系實驗治療學部米蘭 N 斯托亞諾維奇（Milan N Stojanovi?）教授合作，“創(chuàng)造”了一種新型 DNA 適配體序列。趙傳真表示，“我們利用系統(tǒng)選擇技術（SELEX），選出新的 DNA 適配體序列，對皮質(zhì)醇有納米級別的解離常數(shù)和超高的選擇性?！?/span>

以往同類的研究大部分需要其他的二次處理，比如需要加別的分子，沒有辦法原位進行檢測或敏感度不夠。

而該團隊開創(chuàng)性地用 DNA 適配體作為受體，利用其自身構型的變化進行生物信號傳感，并結合納米尺度（4 納米）的準二維氧化物半導體晶體管，實現(xiàn)了體內(nèi)信號的放大和傳遞[2]。

利用 DNA 和晶體管“雙層信號”放大帶來的優(yōu)勢，通過結合柔性納米晶體管和皮質(zhì)醇適配體，該團隊首次直接在汗液中測到皮質(zhì)醇，并突破了在汗液中現(xiàn)有的便攜皮質(zhì)醇生物傳感器檢測極限（約 0.1 至 1nmol/dm³），實現(xiàn)了檢測濃度低 2 個數(shù)量級。

并且，借助于 DNA 適配體的超高選擇性，這種傳感器僅對對應的分子做響應，而對其他結構類似的分子幾乎沒有響應，甚至一些在其他電化學方法中難以區(qū)分的分子。

通過修飾不同的 DNA 適配體，該團隊對多種生物分子（例如血清素、多巴胺、葡萄糖、皮質(zhì)醇等）實現(xiàn)了高選擇性地檢測。

“DNA 適配體相比通常使用的抗體，具有更廣泛的使用性和更高的選擇性。并且，使用成本也相對較低，可以直接進行化學合成?！壁w傳真說。

通過集成柔性系統(tǒng)實時反饋精神狀態(tài)，有望實現(xiàn)對精神疾病的早期診斷和預防

皮質(zhì)醇也被稱作“壓力激素”，是對精神狀態(tài)和心理健康狀態(tài)進行反饋的生物信號分子。正如地震來臨之前會有征兆，皮質(zhì)醇的檢測有望量化人們的精神疾病和心理健康狀態(tài)，并及時提供反饋、早期診斷和早期預防。

研究人員對比了新型可穿戴生物傳感器和其他實驗室分析方法（ELISA 等）在唾液和汗液中的檢測結果，驗證了該平臺檢測的準確性和可靠性。

他們將納米級別的氧化物晶體管制備在柔性的聚酰亞胺基底上，以實現(xiàn)更好地與人體皮膚貼合。并且，集成了皮質(zhì)醇生物傳感器、溫度傳感器、微流控裝置、顯示屏以及柔性電路系統(tǒng)。

趙傳真表示，“通過和 UCLA 電子工程系的山姆·艾米內(nèi)賈德（Sam Emaminejad）教授課題組合作，我和王博博士以及團隊一起設計了集成系統(tǒng)，能同時實現(xiàn)汗液獲取、對汗液中皮質(zhì)醇的原位分析，以及將所獲取的健康信息實時顯示在手表、手機終端、可供讀取的云端等?！?/span>

為了研究在皮質(zhì)醇傳感器在抑郁癥、焦慮癥的診斷和預防中的應用前景，該團隊還進行了兩項臨床試驗。

研究人員對受試者進行了特里爾社會壓力測試（TSST），要求他們當眾閱讀一段文字或當眾演講。在受試者準備時、演講后 15 分鐘、25 分鐘、90 分鐘四個階段，測試他們體內(nèi)的皮質(zhì)醇含量。

結果表明，受試者在 TSST 后 15 分鐘，體內(nèi)皮質(zhì)醇濃度明顯提升；在 25 分鐘到 90 分鐘后，體內(nèi)皮質(zhì)醇降低至測試前水平。

在另一項臨床試驗中，該團隊通過連續(xù)檢測受試者汗液中的皮質(zhì)醇濃度后發(fā)現(xiàn)，在一天中，人體皮質(zhì)醇的濃度會發(fā)生規(guī)律性波動：起床時濃度較高，睡覺前濃度較低。

“這與我們熟知的人體晝夜節(jié)律相符，也證明了該傳感器能夠檢測出相關激素的晝夜節(jié)律?！壁w傳真表示。

總的來說，該團隊證明了皮質(zhì)醇可作為壓力激素，實時反應出人體的精神狀態(tài)。并且，可穿戴器件能夠實時監(jiān)測相關激素狀態(tài)，從而對壓力狀態(tài)進行判斷，有望實現(xiàn)對人們心理健康和精神疾?。ㄈ缫钟舭Y、焦慮癥、創(chuàng)傷后應激障礙、肥胖癥等）的量化分析、早期預防和早期診斷。

趙傳真認為，這種新型可穿戴生物傳感器對于理解基礎疾病機理和實時健康檢測具有應用價值。該生物傳感技術基于不同的 DNA 適配體，從理論上來說，對所能檢測的生物分子沒有限制，是對多種生物分子通用的平臺性技術。

未來，該團隊將圍繞更低濃度、更準確、更穩(wěn)定的檢測繼續(xù)研究。趙傳真希望，通過技術的不斷升級，未來可以將這種新型可穿戴生物傳感器做到“毫秒級”響應。

“現(xiàn)在市場上已有血糖檢測傳感器，我相信再此基礎上，未來五至十年會有更多的生物傳感器產(chǎn)品陸續(xù)出現(xiàn)。”他說。

22 歲首次以一作身份在國際期刊發(fā)表論文，致力于研究更多樣的生物分子信號

趙傳真具有材料、化學、化工的交叉學科背景。他本科畢業(yè)于北京理工大學材料學院，師從鐘海政教授。在大四時，就以第一作者身份在 ACS Applied Materials & Interfaces 發(fā)表了首篇論文[3]。

2015 年，他赴 UCLA 化學與生物化學系讀博，博士期間導師為保羅·魏斯（Paul Weiss）教授（ACS Nano 雜志創(chuàng)始主編）和安妮·安德魯斯（Anne Andrews）教授。

在讀博期間，他曾以第一作者或共同第一作者在 Science Advances、 ACS Nano、Nano Letters 等頂尖期刊發(fā)表論文 8 篇。2021 年 1 月 ，趙傳真加入斯坦福大學化工系鮑哲南教授課題組，從事博士后研究。

始于量子點合成的生物應用，趙傳真的研究方向從怎樣讓基礎的生物器件更靈敏，到如何使納米器件的功能在制備過程中更優(yōu)化。在他讀博期間，魏斯和安德魯斯兩位教授經(jīng)常鼓勵他“去尋找更重要的問題”。于是，他意識到，科學研究不應止于某種設計的創(chuàng)新，而是去將科研成果實際地影響到更多人。

因此，他更多地把精力集中在偏臨床和成果轉化方面，慢慢地找到了自己感興趣的方向——用生物傳感器在體內(nèi)檢測生物分子信號。趙傳真表示，“我很享受設計、制備器件，甚至合成一些新的材料、新的分子去監(jiān)測體內(nèi)的生物信號的過程，未來成立獨立實驗室，也將繼續(xù)圍繞這個方向。”

生物電子領域的發(fā)展為實現(xiàn)個人化的醫(yī)療模式、實時檢測人體的健康狀態(tài)提供了新的契機。

他認為，生物分子信號是人體健康的核心，希望未來可以建立器件平臺，通過這些平臺能夠包括可植入、可穿戴器件去更好地理解、檢測人體的生物信號分子。“柔性電子是與人體更終極的界面，因此，更柔、更小的傳感器將是該領域的發(fā)展趨勢。”

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參考：

1.Bo Wang et al. Science Advances 8, eabk0967(2022).DOI：10.1126/sciadv.abk0967

2.Nako Nakatsuka et al. Science 362, 6412,319-324(2018).DOI:10.1126/science.aao6750

3.ChuanzhenZhao et al. ACS Applied Materials & Interfaces 7, 32, 17623-17629(2015).DOI:10.1021/acsami.5b05503