29歲中國科學(xué)家利用晶體管傳感器,首次在汗液中直接檢測出“壓力激素”,可對多種生物分子實(shí)現(xiàn)高敏感檢測
目前,新型生物電子領(lǐng)域通常以心電信號檢測為代表的電信號和物理信號為主,而相比這兩種信號,生物體內(nèi)的化學(xué)信號分子能提供更直接、更準(zhǔn)確的健康信息。
然而,由于化學(xué)分子種類的多樣、體液環(huán)境復(fù)雜、生物信號分子在體液內(nèi)的濃度極低等因素,檢測化學(xué)信號的方法十分有限,現(xiàn)有的生物傳感器平臺很難實(shí)現(xiàn)化學(xué)信號的高敏感檢測
為解決上述問題,近期,加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校(UCLA)團(tuán)隊(duì)研發(fā)了一種新型可穿戴生物傳感器,首次直接在人體汗液中實(shí)時(shí)檢測到壓力激素皮質(zhì)醇,實(shí)現(xiàn)了體液環(huán)境下靈敏度高于現(xiàn)有手段 2 個數(shù)量級。
該技術(shù)還解決了德拜長度帶來的電荷屏蔽問題,實(shí)現(xiàn)了分子檢測的實(shí)時(shí)、原位、免標(biāo)記、高敏感、高選擇,在體液環(huán)境下突破現(xiàn)有的便攜皮質(zhì)醇生物傳感器檢測濃度極限 2 個數(shù)量級至 1 pmol/dm3(皮摩爾每升,10-12mol/dm3)。
此外,該團(tuán)隊(duì)通過設(shè)計(jì)集成電路系統(tǒng),將器件做成柔性傳感器(智能手表),可通過藍(lán)牙將健康信號實(shí)時(shí)傳輸至云端。
“希望利用這種新型傳感器技術(shù),對人體更深入地理解,對疾病檢測帶來新的可能性,并幫助開發(fā)出下一代個性醫(yī)療器件。”該論文的共同第一作者、斯坦福大學(xué)化工系博士后(原 UCLA 團(tuán)隊(duì))趙傳真表示。
突破傳感器在汗液中的低濃度檢測極限,對多種生物分子實(shí)現(xiàn)高敏感、高選擇性檢測
該團(tuán)隊(duì)認(rèn)為,準(zhǔn)二維氧化物半導(dǎo)體晶體管因其靈敏性,可作為生物分子的監(jiān)測和放大信號的載體。
而納米級別的晶體管,其厚度有只有 4 納米,具有較高的比表面積。此外,氧化物半導(dǎo)體表面有較多的官能團(tuán),也方便做更多的化學(xué)修飾。
但新的問題隨之而來——在不破壞和不稀釋體液的前提下,用什么受體來捕捉生物分子,并且可以不受德拜屏蔽的影響呢?
近年來,DNA 適配體在****物篩選和分離純化領(lǐng)域引起廣泛關(guān)注,被普遍認(rèn)為是可人工合成的特異性靶向受體。研究人員在進(jìn)行受體對比后,DNA 適配體以分子量小、容易合成分子、高選擇性優(yōu)勢“勝出”。
但市場現(xiàn)有的 DNA 適配體穩(wěn)定性不足、選擇性也不夠高,這可能會導(dǎo)致體內(nèi)結(jié)構(gòu)類似的分子被錯誤識別或者無法被識別的情況
于是,該團(tuán)隊(duì)找到哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)系實(shí)驗(yàn)治療學(xué)部米蘭 N 斯托亞諾維奇(Milan N Stojanovi?)教授合作,“創(chuàng)造”了一種新型 DNA 適配體序列。趙傳真表示,“我們利用系統(tǒng)選擇技術(shù)(SELEX),選出新的 DNA 適配體序列,對皮質(zhì)醇有納米級別的解離常數(shù)和超高的選擇性?!?/span>
以往同類的研究大部分需要其他的二次處理,比如需要加別的分子,沒有辦法原位進(jìn)行檢測或敏感度不夠。
而該團(tuán)隊(duì)開創(chuàng)性地用 DNA 適配體作為受體,利用其自身構(gòu)型的變化進(jìn)行生物信號傳感,并結(jié)合納米尺度(4 納米)的準(zhǔn)二維氧化物半導(dǎo)體晶體管,實(shí)現(xiàn)了體內(nèi)信號的放大和傳遞[2]。
利用 DNA 和晶體管“雙層信號”放大帶來的優(yōu)勢,通過結(jié)合柔性納米晶體管和皮質(zhì)醇適配體,該團(tuán)隊(duì)首次直接在汗液中測到皮質(zhì)醇,并突破了在汗液中現(xiàn)有的便攜皮質(zhì)醇生物傳感器檢測極限(約 0.1 至 1nmol/dm3),實(shí)現(xiàn)了檢測濃度低 2 個數(shù)量級。
并且,借助于 DNA 適配體的超高選擇性,這種傳感器僅對對應(yīng)的分子做響應(yīng),而對其他結(jié)構(gòu)類似的分子幾乎沒有響應(yīng),甚至一些在其他電化學(xué)方法中難以區(qū)分的分子。
通過修飾不同的 DNA 適配體,該團(tuán)隊(duì)對多種生物分子(例如血清素、多巴胺、葡萄糖、皮質(zhì)醇等)實(shí)現(xiàn)了高選擇性地檢測。
“DNA 適配體相比通常使用的抗體,具有更廣泛的使用性和更高的選擇性。并且,使用成本也相對較低,可以直接進(jìn)行化學(xué)合成。”趙傳真說。
通過集成柔性系統(tǒng)實(shí)時(shí)反饋精神狀態(tài),有望實(shí)現(xiàn)對精神疾病的早期診斷和預(yù)防
皮質(zhì)醇也被稱作“壓力激素”,是對精神狀態(tài)和心理健康狀態(tài)進(jìn)行反饋的生物信號分子。正如地震來臨之前會有征兆,皮質(zhì)醇的檢測有望量化人們的精神疾病和心理健康狀態(tài),并及時(shí)提供反饋、早期診斷和早期預(yù)防。
研究人員對比了新型可穿戴生物傳感器和其他實(shí)驗(yàn)室分析方法(ELISA 等)在唾液和汗液中的檢測結(jié)果,驗(yàn)證了該平臺檢測的準(zhǔn)確性和可靠性。
他們將納米級別的氧化物晶體管制備在柔性的聚酰亞胺基底上,以實(shí)現(xiàn)更好地與人體皮膚貼合。并且,集成了皮質(zhì)醇生物傳感器、溫度傳感器、微流控裝置、顯示屏以及柔性電路系統(tǒng)。
趙傳真表示,“通過和 UCLA 電子工程系的山姆·艾米內(nèi)賈德(Sam Emaminejad)教授課題組合作,我和王博博士以及團(tuán)隊(duì)一起設(shè)計(jì)了集成系統(tǒng),能同時(shí)實(shí)現(xiàn)汗液獲取、對汗液中皮質(zhì)醇的原位分析,以及將所獲取的健康信息實(shí)時(shí)顯示在手表、手機(jī)終端、可供讀取的云端等?!?/span>
為了研究在皮質(zhì)醇傳感器在抑郁癥、焦慮癥的診斷和預(yù)防中的應(yīng)用前景,該團(tuán)隊(duì)還進(jìn)行了兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)。
研究人員對受試者進(jìn)行了特里爾社會壓力測試(TSST),要求他們當(dāng)眾閱讀一段文字或當(dāng)眾演講。在受試者準(zhǔn)備時(shí)、演講后 15 分鐘、25 分鐘、90 分鐘四個階段,測試他們體內(nèi)的皮質(zhì)醇含量。
結(jié)果表明,受試者在 TSST 后 15 分鐘,體內(nèi)皮質(zhì)醇濃度明顯提升;在 25 分鐘到 90 分鐘后,體內(nèi)皮質(zhì)醇降低至測試前水平。
在另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中,該團(tuán)隊(duì)通過連續(xù)檢測受試者汗液中的皮質(zhì)醇濃度后發(fā)現(xiàn),在一天中,人體皮質(zhì)醇的濃度會發(fā)生規(guī)律性波動:起床時(shí)濃度較高,睡覺前濃度較低。
“這與我們熟知的人體晝夜節(jié)律相符,也證明了該傳感器能夠檢測出相關(guān)激素的晝夜節(jié)律?!壁w傳真表示。
總的來說,該團(tuán)隊(duì)證明了皮質(zhì)醇可作為壓力激素,實(shí)時(shí)反應(yīng)出人體的精神狀態(tài)。并且,可穿戴器件能夠?qū)崟r(shí)監(jiān)測相關(guān)激素狀態(tài),從而對壓力狀態(tài)進(jìn)行判斷,有望實(shí)現(xiàn)對人們心理健康和精神疾?。ㄈ缫钟舭Y、焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、肥胖癥等)的量化分析、早期預(yù)防和早期診斷。
趙傳真認(rèn)為,這種新型可穿戴生物傳感器對于理解基礎(chǔ)疾病機(jī)理和實(shí)時(shí)健康檢測具有應(yīng)用價(jià)值。該生物傳感技術(shù)基于不同的 DNA 適配體,從理論上來說,對所能檢測的生物分子沒有限制,是對多種生物分子通用的平臺性技術(shù)。
未來,該團(tuán)隊(duì)將圍繞更低濃度、更準(zhǔn)確、更穩(wěn)定的檢測繼續(xù)研究。趙傳真希望,通過技術(shù)的不斷升級,未來可以將這種新型可穿戴生物傳感器做到“毫秒級”響應(yīng)。
“現(xiàn)在市場上已有血糖檢測傳感器,我相信再此基礎(chǔ)上,未來五至十年會有更多的生物傳感器產(chǎn)品陸續(xù)出現(xiàn)。”他說。
22 歲首次以一作身份在國際期刊發(fā)表論文,致力于研究更多樣的生物分子信號
趙傳真具有材料、化學(xué)、化工的交叉學(xué)科背景。他本科畢業(yè)于北京理工大學(xué)材料學(xué)院,師從鐘海政教授。在大四時(shí),就以第一作者身份在 ACS Applied Materials & Interfaces 發(fā)表了首篇論文[3]。
2015 年,他赴 UCLA 化學(xué)與生物化學(xué)系讀博,博士期間導(dǎo)師為保羅·魏斯(Paul Weiss)教授(ACS Nano 雜志創(chuàng)始主編)和安妮·安德魯斯(Anne Andrews)教授。
在讀博期間,他曾以第一作者或共同第一作者在 Science Advances、 ACS Nano、Nano Letters 等頂尖期刊發(fā)表論文 8 篇。2021 年 1 月 ,趙傳真加入斯坦福大學(xué)化工系鮑哲南教授課題組,從事博士后研究。
始于量子點(diǎn)合成的生物應(yīng)用,趙傳真的研究方向從怎樣讓基礎(chǔ)的生物器件更靈敏,到如何使納米器件的功能在制備過程中更優(yōu)化。在他讀博期間,魏斯和安德魯斯兩位教授經(jīng)常鼓勵他“去尋找更重要的問題”。于是,他意識到,科學(xué)研究不應(yīng)止于某種設(shè)計(jì)的創(chuàng)新,而是去將科研成果實(shí)際地影響到更多人。
因此,他更多地把精力集中在偏臨床和成果轉(zhuǎn)化方面,慢慢地找到了自己感興趣的方向——用生物傳感器在體內(nèi)檢測生物分子信號。趙傳真表示,“我很享受設(shè)計(jì)、制備器件,甚至合成一些新的材料、新的分子去監(jiān)測體內(nèi)的生物信號的過程,未來成立獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室,也將繼續(xù)圍繞這個方向。”
生物電子領(lǐng)域的發(fā)展為實(shí)現(xiàn)個人化的醫(yī)療模式、實(shí)時(shí)檢測人體的健康狀態(tài)提供了新的契機(jī)。
他認(rèn)為,生物分子信號是人體健康的核心,希望未來可以建立器件平臺,通過這些平臺能夠包括可植入、可穿戴器件去更好地理解、檢測人體的生物信號分子。“柔性電子是與人體更終極的界面,因此,更柔、更小的傳感器將是該領(lǐng)域的發(fā)展趨勢。”
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參考:
1.Bo Wang et al. Science Advances 8, eabk0967(2022).DOI:10.1126/sciadv.abk0967
2.Nako Nakatsuka et al. Science 362, 6412,319-324(2018).DOI:10.1126/science.aao6750
3.ChuanzhenZhao et al. ACS Applied Materials & Interfaces 7, 32, 17623-17629(2015).DOI:10.1021/acsami.5b05503
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