中國(guó)科學(xué)家研發(fā)柔性腦機(jī)接口，在10Hz左右找到α波！實(shí)現(xiàn)剛性微電路和柔軟腦組織的無(wú)縫聯(lián)接

2019 年，馬斯克（Elon Musk）創(chuàng)立的公司 Neuralink，研發(fā)出高效實(shí)現(xiàn)腦機(jī)接口的策略：通過(guò)整合柔性聚合物探針、堅(jiān)硬的植入針、以及植入機(jī)器人來(lái)實(shí)現(xiàn)。

在 Neuralink 演示中，該策略能從 1500 個(gè)電極中讀取信息，優(yōu)于此前嵌入人體的體系 15 倍。

但是，塑料和彈性體的力學(xué)可調(diào)節(jié)性較小，其柔韌性仍然無(wú)法完全滿足用于柔軟腦組織表面的要求。

因此，制備一種與腦組織之間具有高機(jī)械和生物適配性的柔性腦機(jī)接口（BMI，Brain-machine interfaces）是非常重要的。

近年來(lái)，含水量高且具有三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的水凝膠在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的熱度很高，這主要是因?yàn)樗尸F(xiàn)出與天然軟組織類似的結(jié)構(gòu)。其中，導(dǎo)電水凝膠就因其良好的類組織性和生物親和性被廣泛應(yīng)用于生物電子領(lǐng)域。

因此，西南交通大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院教授魯雄團(tuán)隊(duì)，通過(guò)分子設(shè)計(jì)，制備出一款可導(dǎo)電的多功能水凝膠，借此實(shí)現(xiàn)了與腦組織接近的力學(xué)性能和生物學(xué)性能，剛性電子元件和柔軟腦組織之間的機(jī)械和生物學(xué)不匹配的難題得以解決。

該團(tuán)隊(duì)表示：“我們已與法國(guó) Dreem 公司開(kāi)展了合作。Dreem 公司在其研發(fā)的新一代眼電圖和腦電圖信號(hào)生物電傳感器上，采用我們研發(fā)的柔性自粘附水凝膠作為可穿戴式柔性腦機(jī)接口。與商業(yè)電極比如濕電極 Ag/AgCl 和硅烷干電極相比，超軟水凝膠所記錄的腦電信號(hào)幾乎沒(méi)有偽影出現(xiàn)，呈現(xiàn)出較好的穩(wěn)定性和準(zhǔn)確性。”

此外，通過(guò)將休息狀態(tài)下的腦電圖進(jìn)行快速傅里葉轉(zhuǎn)換后，可在 10 Hz 左右找到明顯的特征 α 波，有望用于跟蹤人體睡眠，從而提供有效改善睡眠狀況的 drug-free  新途徑，緩解現(xiàn)代人的神經(jīng)衰弱癥狀等。

“另外，我們也希望將該水凝膠作為長(zhǎng)期可植入式腦機(jī)接口，以用于監(jiān)測(cè)神經(jīng)性疾病患者，例如阿茲海默病、帕金森病、創(chuàng)傷性腦損傷等患者的腦電信號(hào)，這也是我們的初心。”研究人員表示。

概括來(lái)說(shuō)，以此次制備的水凝膠作為導(dǎo)電界面，再集成柔性腦機(jī)接口，即可實(shí)現(xiàn)剛性微電路和柔軟腦組織的無(wú)縫聯(lián)接，為穩(wěn)定、準(zhǔn)確監(jiān)測(cè)腦電信號(hào)的長(zhǎng)期植入腦機(jī)接口材料提供一種設(shè)計(jì)思路。

1 月 27 日，相關(guān)論文以《具有與腦組織無(wú)縫貼合和免疫逃逸能力的生物粘附和導(dǎo)電水凝膠集成腦機(jī)接口》（Bioadhesive and conductive hydrogel-integrated brain-machine interfaces for conformal and immune-evasive contact with brain tissue）為題發(fā)表在 Matter 上，西南交通大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院魯雄教授和謝超鳴研究員、電子科技大學(xué)潘泰松副教授、中國(guó)海洋大學(xué)韓璐教授以及北京基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所江小霞副研究員擔(dān)任共同通訊作者。

該研究的背景在于，腦機(jī)接口為大腦和外界人造器械建立了直接溝通的橋梁，可用于監(jiān)測(cè)大腦的功能，在神經(jīng)性疾病的診斷和治療方面具有重大意義。

但是，腦組織是非常柔軟且脆弱的，而傳統(tǒng)的腦機(jī)接口通常利用由金屬制成的電極，這類電極是剛性的，從材料角度來(lái)講，這類固體電極與柔軟的腦組織之間存在機(jī)械失配的問(wèn)題，再加上常規(guī)的電極缺乏組織粘附性，使得其無(wú)法與柔軟腦組織緊密貼合，在活動(dòng)過(guò)程中易產(chǎn)生摩擦及脫落，隨之造成監(jiān)測(cè)信號(hào)的不穩(wěn)定和準(zhǔn)確性。

再者，若是將該剛性腦機(jī)接口長(zhǎng)期植入，剛性腦機(jī)接口與腦組織之間會(huì)產(chǎn)生機(jī)械失配問(wèn)題，導(dǎo)致組織損傷。而且，傳統(tǒng)的腦機(jī)接口的生物性能不匹配會(huì)造成異體排斥反應(yīng)，最終削弱信號(hào)的傳遞，從而縮短腦機(jī)接口在體內(nèi)的服役壽命。

總之，傳統(tǒng)的剛性腦機(jī)接口無(wú)論在體內(nèi)植入多久，都將提高疾病誤診的風(fēng)險(xiǎn)，這顯然是人們不想看見(jiàn)的。

為了解決該問(wèn)題，已有研究者采用彈性體或柔性塑料制作柔性神經(jīng)探針，以達(dá)到縮小腦組織和植入電子器械間的機(jī)械性能差異的愿景。

導(dǎo)電水凝膠是通過(guò)加入導(dǎo)電納米填料制備而成的，但是高含量的導(dǎo)電納米填料易團(tuán)聚，從而影響水凝膠的導(dǎo)電性、透明度和粘附性。

其中，不透明的導(dǎo)電水凝膠是無(wú)法在臨床手術(shù)中透過(guò)腦機(jī)接口實(shí)時(shí)觀察植入部位的（例如，出血情況或水腫），從而不能及時(shí)對(duì)患者身體情況有全面了解，存在加重患者病情的風(fēng)險(xiǎn)。

而缺乏組織粘附性的導(dǎo)電水凝膠無(wú)法穩(wěn)定地與腦組織表面貼合，因此容易造成組織摩擦及信號(hào)監(jiān)測(cè)失效等問(wèn)題。

基于此，該團(tuán)隊(duì)于 2017 年展開(kāi)本次研究，歷經(jīng)如下階段：

第一步，選材與材料設(shè)計(jì)。

導(dǎo)電水凝膠結(jié)合了導(dǎo)電高分子與水凝膠兩方面性能，在許多方面具有潛在應(yīng)用前景。但導(dǎo)電高分子由于其分子結(jié)構(gòu)導(dǎo)致的疏水特性，使其難于復(fù)合在水凝膠網(wǎng)絡(luò)中。

基于團(tuán)隊(duì)前期在仿貽貝化學(xué)構(gòu)筑多功能水凝膠的豐富經(jīng)驗(yàn)，該項(xiàng)研究工作巧妙地采用雙鍵化多巴胺限域聚合3，4 -乙烯二氧噻吩（EDOT），制備了親水超小的導(dǎo)電高分子納米顆粒（dPEDOT NPs），并將其引入到卡拉膠-聚多巴胺-聚丙烯酰胺網(wǎng)絡(luò)中制備了導(dǎo)電、透明水凝膠。

dPEDOT NPs 能夠在水凝膠網(wǎng)絡(luò)中構(gòu)建動(dòng)態(tài)氧化還原系統(tǒng)，維持水凝膠中兒茶酚氧化還原動(dòng)態(tài)平衡，從而賦予水凝膠與腦組織同水平的模量（小于1kPa）及良好的組織粘附性。

同時(shí)，在水凝膠中引入兒茶酚官能團(tuán)，能夠賦予導(dǎo)電水凝膠獨(dú)特的主動(dòng)免疫逃逸能力，使其具有降低神經(jīng)炎癥和抑制纖維組織增生的功能，避免 FBR 及纖維囊的形成。

dPEDOT NPs 中的動(dòng)態(tài)酚-醌轉(zhuǎn)換，水凝膠原位自固化，能夠在保持電路完整性的同時(shí)，實(shí)現(xiàn)微電路的轉(zhuǎn)印，最終集成水凝膠基腦機(jī)接口，其能夠與腦組織的無(wú)縫貼合，從而實(shí)現(xiàn)信號(hào)穩(wěn)定傳輸。

第二步，水凝膠性能評(píng)估。

為了檢測(cè)水凝膠的超軟特性，該團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)多種實(shí)驗(yàn)，如將水凝膠置于各種彎曲的表面進(jìn)行貼合測(cè)試，發(fā)現(xiàn)該柔軟的水凝膠緊密纏繞在圓柱體表面，也可以在凹凸不平的金屬表面及新鮮的腦組織實(shí)現(xiàn)無(wú)縫貼合，這是傳統(tǒng)的橡膠材料與和聚丙烯酰胺（PAM）水凝膠無(wú)法實(shí)現(xiàn)的。

其還通過(guò)萬(wàn)能力學(xué)試驗(yàn)機(jī)、流變儀對(duì)水凝膠的粘彈性、模量等力學(xué)指標(biāo)進(jìn)行了量化測(cè)試，結(jié)果也證明了該水凝膠具有腦組織水平的超低模量。

其次，對(duì)水凝膠的體內(nèi)、外組織粘附性進(jìn)行測(cè)試，結(jié)果表明，水凝膠濕組織均具有良好的粘附性，同時(shí)在使用完畢后可以輕易從大腦表面無(wú)損取下，不會(huì)對(duì)腦組織造成傷害。因此，水凝膠的性能已初步滿足用于短期顱內(nèi)腦電信號(hào)監(jiān)測(cè)的植入式腦機(jī)接口。

隨后，為了驗(yàn)證水凝膠長(zhǎng)期植入會(huì)是否會(huì)導(dǎo)致 FBR 和水凝膠臨床中復(fù)雜情況，如炎癥環(huán)境下的腦電信號(hào)監(jiān)測(cè)等，將水凝膠植入皮下觀察宿主免疫反應(yīng)，對(duì) FBR 標(biāo)記物進(jìn)行熒光染色后，水凝膠能夠通過(guò)降低周圍組織的炎癥和纖維組織增生，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。

進(jìn)而，為了探究水凝膠與腦部組織的相互作用，將水凝膠植入腦組織上，通過(guò)蘇木素-伊紅染色（病理組織切片最經(jīng)常最廣泛使用的一種常規(guī)染色法）和動(dòng)物飲食行為、情緒評(píng)估等，證實(shí)植入式水凝膠腦機(jī)接口具有出色的生物相容性，不會(huì)對(duì)腦組織造成損傷，并在植入后可被無(wú)損取出。

另?yè)?jù)悉，該團(tuán)隊(duì)還和北京軍事醫(yī)學(xué)研究院江小霞老師合作，采用輕度創(chuàng)傷性腦損傷（mTBI）模型評(píng)估水凝膠對(duì)神經(jīng)炎癥的抑制作用，用于評(píng)估材料與腦組織相互作用。

通過(guò)對(duì)大腦皮層和海馬區(qū)的星膠和小膠標(biāo)志物進(jìn)行免疫熒光染色，發(fā)現(xiàn)水凝膠能夠有效降低神經(jīng)炎癥實(shí)現(xiàn)腦組織處免疫逃逸。至此，該水凝膠可滿足可植入式腦機(jī)接口臨床需求。

綜合以上性能評(píng)估，證實(shí)此次設(shè)計(jì)的水凝膠基腦機(jī)接口材料具有以下優(yōu)點(diǎn)：良好的導(dǎo)電性、濕環(huán)境下對(duì)大腦的粘附性、類大腦的超軟特性、免疫活性、植入體內(nèi)后性能的穩(wěn)定性等。

第三步，材料應(yīng)用。

基于以上優(yōu)異性能，為了全方位評(píng)估該水凝膠作為腦機(jī)接口的應(yīng)用潛力，研究人員與電子科大合作開(kāi)展水凝膠原位轉(zhuǎn)印電路構(gòu)建的植入式腦機(jī)接口，其可以準(zhǔn)確地記錄顱內(nèi)皮層腦電信號(hào)（ECoG）。

如前所述，他們還和法國(guó) Dreem 公司合作，將水凝膠與柔性電路集成形成具有粘附性的水凝膠腦機(jī)接口，作為可穿戴式電極，采集頭皮腦電信號(hào)（腦電圖）。

研究人員表示，該研究的內(nèi)容重點(diǎn)工作在于材料體系的設(shè)計(jì)，在其作為腦機(jī)接口方面做了初步的嘗試。

后期，該團(tuán)隊(duì)將繼續(xù)圍繞這一課題進(jìn)行更加系統(tǒng)和深入研究，并將嘗試解決水凝膠腦機(jī)接口生物降解問(wèn)題，避免植入后的二次取出造成的組織損傷。

其次，將對(duì)水凝膠腦機(jī)接口在長(zhǎng)期腦電信號(hào)監(jiān)測(cè)、并未對(duì)動(dòng)物的行為學(xué)進(jìn)行過(guò)多的評(píng)價(jià)，除了常見(jiàn)的開(kāi)放曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)，水迷宮、新物體識(shí)別、懸尾、強(qiáng)迫游泳等，對(duì)動(dòng)物認(rèn)知學(xué)習(xí)能力或情緒的評(píng)價(jià)也是非常重要的，例如，監(jiān)測(cè)創(chuàng)傷性損傷大鼠腦電信號(hào)的同時(shí)，對(duì)其行為學(xué)進(jìn)行評(píng)估，從表型觀察水凝膠基腦機(jī)接口對(duì)神經(jīng)炎癥的抑制作用，并探索對(duì)腦組織的修復(fù)情況。

-End- 

參考：
1、Wang, X., Sun, X., Gan, D., Soubrier, M., Chiang, H. Y., Yan, L., ... & Lu, X. (2022). Bioadhesive and conductive hydrogel-integrated brain-machine interfaces for conformal and immune-evasive contact with brain tissue. Matter.