為何女性更易患阿爾茨海默??？中科院團隊首次揭示原因，有望帶來新的治療策略

當今，人口老齡化現象不斷加重，患阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，簡稱 AD）的人群越來越多，給許多家庭帶來不幸。

而據了解，全球 AD 患者中女性的數量要多于男性。這引發(fā)了許多人的困惑，為什么女性比男性更容易患有 AD？ 

對此，科學家以睡眠不足、壓力過大，以及女性絕經之后荷爾蒙降低等來作為可能的解釋，但真正造成該現象的原因一直不明確。 

近日，中國科學院深圳理工大學（籌）葉克強教授、中國科學院深圳先進技術研究院腦認知與腦疾病研究所研究員團隊聯合美國紐約西奈山醫(yī)學院莫內·扎伊迪（Mone Zaidi）教授，首次得出卵泡刺激素（Follicle-Stimulating-Hormone，簡稱 FSH）的升高是女性相比男性更容易患有 AD 的重要原因。  

華中科技大學同濟醫(yī)學院病理生理學系教授王建枝評論道，“這一重要發(fā)現不但為解答女性為何更易罹患阿爾茨海默病提供了新病因和新機制，也為臨床早期篩查和干預阿爾茨海默病提供了新分子靶點?！?/span> 

相關論文以《FSH 阻斷改善阿爾茨海默病小鼠的認知功能》（FSH blockade improves cognition in mice with Alzheimer』s disease）為題發(fā)表在 Nature 上，葉克強為通訊作者 [1]。

圖 | 相關論文（來源：Nature）

2018 年，葉克強團隊發(fā)現，轉錄因子 CCAAT 增強子結合蛋白β（C/EBPβ）加強天冬酰胺內肽酶（Asparagine endopeptidase，簡稱 AEP）的表達會介導 AD 的發(fā)病。隨后，他們進一步提出，激活 C/EBPβ/AEP 神經信號通路能夠影響 AD 的產生。

而在本次研究中，該團隊又揭示，“快速升高的 FSH 將作用于大腦皮質和海馬神經元，選擇性激活 C/EBPβ/AEP 神經信號通路?！?/span>

FSH 是一種女性和男性都會分泌的促性腺激素，可促進卵巢和睪丸產生配子。當女性進入圍絕經期時，其體內 FSH 的含量會快速提高 10 倍以上，而同一年齡段男性體內的 FSH 含量僅增多 2 到 3 倍。

那么，FSH 具體是如何通過激活 C/EBPβ/AEP 通路，進而影響 AD 相關病理的改變呢？為此，該團隊以小鼠為研究對象從多個環(huán)節(jié)圍繞 FSH 進行了實驗，并展示了女性的 AD 發(fā)病率高于男性的機制。

圖 | 外源性 FSH 激活 C/EBPβ/AEP 神經信號通路（來源：葉克強團隊）

一開始，研究人員向患有 AD 的小鼠注射了 FSH，此時雄性及雌性小鼠的 AD 相關病理都被加重。而在對小鼠的 C/EBPβ/AEP 通路進行抑制后，卵巢被切除的小鼠得以減緩 AD 病理改變。

接著，他們以去除 AD 小鼠神經元上 FSH 受體的方式，令 C/EBPβ/AEP 通路激活失敗。此時，卵巢被切除 AD 小鼠病情減弱，記憶也有所恢復。

最后，卵巢被切除的 AD 小鼠經注射 FSH 抗體后，其體內 FSH 的作用機制被瓦解。研究人員發(fā)現，此時由于 C/EBPβ/AEP 通路沒有被成功激活，AD 小鼠的病情和認知能力都有了好轉。

圖 | 經 FSH 抗體治療后，卵巢切除的 AD 小鼠相關病情得以減輕（來源：葉克強團隊）

該論文的共同第一作者、原葉克強團隊博后、現武漢大學人民醫(yī)院神經內科副主任醫(yī)師熊婧稱，“女性月經期間，雌性激素升高，并通過大腦調控抑制卵泡刺激素的增高，以此循環(huán)。隨著年齡的增長，卵巢功能衰退，女性絕經后，雌性激素減少，卵泡刺激素便不再受到抑制，進而導致女性更易患阿爾茨海默病?！?/span>

當前，臨床上治療 AD 的手段有****物干預、基因干預和康復訓練等，但這些方式都僅起到改善癥狀的作用，無法阻斷疾病的惡化。面對更高的 AD 患病風險，女性應該如何應對呢？

對此，葉克強表示，“均衡飲食，適量攝入富含黃酮類食物、保持樂觀心態(tài)、避免壓力過大、合理鍛煉、保障睡眠時間充足和質量，可有助于降低女性體內炎癥，適當延緩絕經期的到來，從而在一定程度上延后疾病的發(fā)生時間。”

圖 | 阿爾茲海默癥患者（來源：Pixabay）

現在，科學家為帶來有效治療 AD 的方法，正專注于 FSH 抗體的臨床前研究。對于糖尿病、動脈粥樣硬化和癌癥等年齡依賴性強的慢性疾病，葉克強團隊也在開展相關實驗。

葉克強稱，“我們此前的大量研究表明，C/EBPβ/AEP 信號通路是年齡依賴性疾病的核心因素和主要矛盾，圍繞這一假設，我們希望能夠揭示各種各樣的風險因子如何通過激活這一通路，從而介導神經退行性疾病的發(fā)生。”

因此，下一步該團隊將深入研究 ApoE4（載脂蛋白 E4）等特定風險基因和 FSH 在機制方面的關聯，以得出 ApoE4 女性攜帶者更容易患有 AD 的具體原因。

-End-