打造戰(zhàn)略科技力量，為大腦繪制地圖：《中國經(jīng)濟(jì)大講堂》“對話”駱清銘院士
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2021年國際權(quán)威期《Science》發(fā)布125個最前沿的科學(xué)問題，其中有22個問題與腦科學(xué)相關(guān)。人的大腦中有大約1,000億個神經(jīng)元，它們互相連接構(gòu)成一個復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，指揮著我們的思維和行動，左右著我們的喜怒哀樂，怎樣才能清晰的了解它的工作原理，甚至看到它的工作狀態(tài)，這些問題都需要我們有一張清晰的大腦運(yùn)行腦圖譜，在這方面中國的科學(xué)家已經(jīng)取得了原創(chuàng)性的研究成果。
如何為大腦繪制清晰的地圖，給探索大腦奧秘指引方向，破解大腦之謎將會如何造福人類。《中國經(jīng)濟(jì)大講堂》走進(jìn)海南大學(xué)，特邀中國科學(xué)院院士駱清銘深度解讀“打造戰(zhàn)略科技力量”之《為大腦繪制地圖》。
一
繪制腦連接圖譜的科學(xué)史
1906年諾貝爾獎授予了兩位神經(jīng)科學(xué)家，叫做高爾基和卡哈爾。卡哈爾用高爾基發(fā)明的染色的方法，對腦片進(jìn)行染色。染色之后，卡哈爾根據(jù)他想象的結(jié)果，把腦子里的神經(jīng)元形態(tài)給繪畫出來。一個多世紀(jì)以來，目前我們在大學(xué)里用的教材，關(guān)于神經(jīng)元的認(rèn)識，都還是卡哈爾那個時候畫的。實際上一個多世紀(jì)以來，大家對腦子里頭神經(jīng)元的認(rèn)識還是基于當(dāng)時卡哈爾和高爾基的工作，因此他們的工作被稱為現(xiàn)代神經(jīng)科學(xué)的起點，標(biāo)志著現(xiàn)代神經(jīng)科學(xué)的誕生。
在卡哈爾之后，科學(xué)家們用卡哈爾切片的方式，試圖從三維的角度來理解大腦大概是分成什么區(qū)域，德國解剖學(xué)家布羅德曼，曾經(jīng)把大腦分成52個不同的區(qū)域。進(jìn)入20世紀(jì)的后半葉，德國的于利希研究所，在此基礎(chǔ)上又通過三維層面上把大腦分成120多個區(qū)域。美國在2009年也啟動了人類腦連接組計劃，基于核磁共振成像，在宏觀的尺度上去分析大腦不同腦區(qū)的連接關(guān)系。以上研究雖然取得了很多令人興奮的成果，但是總體來講，人類對腦的認(rèn)識還是非常粗淺。
1962年諾貝爾獎獲得者，弗朗西斯·克里克曾在《Nature》上發(fā)表文章，說到?jīng)]有人類大腦連接圖譜，很難有希望理解我們的大腦是如何工作的。要理解弗朗西斯·克里克所說的腦連接圖譜，需要我們更細(xì)致的去分析大腦中神經(jīng)元和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)到底是一個什么樣的分布，它是如何工作的？
二
繪制腦連接圖譜的挑戰(zhàn)
腦子里神經(jīng)元到底長什么樣？這里展示皮層的單個神經(jīng)元，我們可以看到這些神經(jīng)元的胞體是朝著各個方向很豐富的投射，可以把腦子里的神經(jīng)元比喻成一棵樹，有樹冠（樹突），它接收信號，還有很多樹根（軸突），這個樹根很長，它可以擴(kuò)展到很多地方，它就會把信息傳遞到其他的地方。小鼠大腦中一個神經(jīng)元的軸突長度有20厘米，而人腦里頭的單個神經(jīng)元的軸突長度可以達(dá)到差不多200米，因此從連接來講這是一個非常復(fù)雜的一個過程。為揭開大腦奧秘，科學(xué)家們從未放棄給大腦繪制地圖，但人腦的復(fù)雜程度超乎想象，要想清楚的分辨出單個神經(jīng)元，并理清楚它們之間的連接方式是一項極其艱巨的工程，這相當(dāng)于給一個擁有千億棵樹木的巨大森林，拍攝超精細(xì)的三維立體照片。既要能看全整個森林，又要能看見每一棵樹，甚至還要能看清楚每一根樹枝，每一片樹葉。
過去的100多年當(dāng)中，科學(xué)家在腦連接圖譜方面做了很多的工作，從局部的到整個全腦，從二維的發(fā)展到三維，其中用到了光學(xué)成像切片的技術(shù)，也用了磁共振成像的技術(shù)，但是最終還是沒有畫出弗朗西斯·克里克想要的這種很精細(xì)連接圖譜。人類現(xiàn)在的所有成像技術(shù)都還無法對全腦的神經(jīng)連接進(jìn)行測繪，一個多世紀(jì)以來繪制人腦地圖的工作幾乎毫無進(jìn)展。
三
繪制腦連接圖譜的關(guān)鍵技術(shù)問題
駱清銘院士團(tuán)隊開發(fā)的顯微光學(xué)切片斷層成像系統(tǒng)（MOST），可以非常精細(xì)的切削小鼠的大腦，同時自動拍攝識別出全腦的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和血管數(shù)據(jù)，但是要想看清楚這些照片也不是一件容易的事情。第一個問題看的見的問題，也就是照片中如何獲得自己感興趣的信息，這需要我們對信息進(jìn)行特異性的標(biāo)記，讓被觀測的對象能夠產(chǎn)生足夠的對比度。
除了看得見之外，第二個問題是還要看得清楚。通常的標(biāo)記以后，神經(jīng)元的胞體和突起纖維的亮度會相差3~4個數(shù)量級，那么是對成像技術(shù)的挑戰(zhàn)。只有突破了成像過程中的這些技術(shù)問題，我們才能夠真正的通過那些顯微照片，看得見看得清大腦的微觀結(jié)構(gòu)。
對鼠腦的冠狀面的一個切片進(jìn)行成像，要20×10個馬賽克（像素塊），就是200個馬賽克才能夠成像，那么如果是一個完整的人腦的一個切面，可能要52,000多個像素塊，這就需要很多的工作，如果是要變成一個三維的一個腦子，假如說以一個成人腦的尺寸，就是14厘米乘9.3厘米乘16.7厘米，可能需要的像素塊達(dá)86億個，想在這么大的一個范圍內(nèi)看的全，分辨出每一個神經(jīng)元、每一條毛細(xì)血管的要求就特別高。
當(dāng)然除了看得見，看得清，看得全之外，我們還要能看得懂。也就是說有一堆數(shù)據(jù)在這，一堆圖片在這，這是不夠，我們還要對它進(jìn)行分析，這里就涉及到計算的問題。1個鼠腦的數(shù)據(jù)量大概是8個TB（太字節(jié)）的數(shù)據(jù)量，而人腦可能到幾十個PB（拍字節(jié)），那幾十個PB是什么概念？如果用現(xiàn)在的光盤存儲這些數(shù)據(jù)，那這些光盤壘起來的高度可能會超過珠穆朗瑪峰，這么大的數(shù)據(jù)，要讀取它，要分析它，最后還要把感興趣的結(jié)果展示出來，這個對我們的計算機(jī)的技術(shù)提出了非常大的挑戰(zhàn)。四
繪制腦連接圖譜的應(yīng)用范圍
我們的團(tuán)隊大概2000年的時候就開始這方面的工作，做了差不多10年，我們就發(fā)展出第一代成像技術(shù)，叫做顯微光學(xué)切片斷層成像系統(tǒng)。通俗一點說就是一個相機(jī)，這個相機(jī)能夠?qū)δX子的三維結(jié)構(gòu)進(jìn)行成像，這是在國際上第一次實現(xiàn)可以分辨出每一個神經(jīng)元的一個成像技術(shù)。 我們的團(tuán)隊在20多年的時間內(nèi)攻克了一個又一個的難關(guān)。在今年3月份，《Nature Neuroscience》期刊以封面文章發(fā)表了一篇論文《小鼠前額葉單神經(jīng)元投射圖譜》（本公眾號次條推文詳細(xì)解讀這項研究成果），這個工作是中科院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越研究中心，上海腦科學(xué)與類腦研究中心，神經(jīng)科學(xué)國家重點實驗室我們?nèi)A中科技大學(xué)蘇州腦空間信息研究院，武漢光電國家研究中心，大家一起合作做的一個工作。這個工作我們針對161只小鼠的全腦進(jìn)行了成像，然后從中我們重構(gòu)出了6000多個前額葉神經(jīng)元它的軸突的形態(tài)，我們就可以看到這些神經(jīng)元從哪來到，哪里去。它的形態(tài)是什么樣子，我們對它進(jìn)行了分析，分出了64個神經(jīng)元的亞型。由于我們發(fā)展的一系列的技術(shù)，所以在國際上就引起了我們同行的一個重視。所以在國際上有很多著名的實驗室都來跟我們合作。
如果我們對腦子里頭這些腦地圖清楚，那么對于我們?nèi)ダ斫饽X，和對腦疾病進(jìn)行治療也會有幫助。比方說像癲癇、帕金森等一些重大的腦疾病，被認(rèn)為是腦子里某些特定的神經(jīng)環(huán)路出了問題。如果知道了這些出來問題的環(huán)路連接，那我們有可能去阻斷這些環(huán)路，或是修復(fù)這些環(huán)路，對于我們治療疾病很有幫助，事實上現(xiàn)在臨床醫(yī)學(xué)上也在發(fā)展類似的技術(shù)。
另外一方面是類腦智能，也就是計算機(jī)怎么樣像人一樣的思考。事實上在計算機(jī)發(fā)展的早期，無論是圖靈還是馮·諾依曼，他們在做這些東西的過程當(dāng)中，就已經(jīng)在思考這些問題?，F(xiàn)在我們計算機(jī)里的二進(jìn)制0和1，實際上也是對應(yīng)神經(jīng)原理的靜息和興奮兩種狀態(tài)。所以這也是為什么現(xiàn)在大家一直非常關(guān)注類腦智能，大家都很希望進(jìn)一步通過對腦的認(rèn)識，我們能夠去設(shè)計一些腦的思維信息處理模式，用于我們發(fā)展新一代的類腦的計算機(jī)。
在美國腦計劃里，其中有一個工作叫做BICCN，它的核心的任務(wù)就是對腦子里的神經(jīng)元進(jìn)行普查，到底有多少個神經(jīng)元，然后對它進(jìn)行分型，對于神經(jīng)元到底分多少類？這神經(jīng)元長得什么樣？那么這些神經(jīng)元從哪來到哪去，相互之間是什么聯(lián)系，那么這是它很基礎(chǔ)性的數(shù)據(jù)。這里頭所有跟單神經(jīng)元形態(tài)方面的工作，這些數(shù)據(jù)的獲取都是在我的實驗室完成的。
可能大家想問把這些形態(tài)搞清楚以后到底有什么用？那我想還是那句話，一方面對于我們疾病診斷治療能夠提供一些重要知識。另外一個方面了解這些神經(jīng)元所組成的網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行信息處理的機(jī)制，有助于我們未來去進(jìn)一步優(yōu)化人工智能類腦智能的一些算法。所以了解真實世界的真實大腦的網(wǎng)絡(luò)的運(yùn)算的模型，對于我們未來發(fā)展智能技術(shù)是具有非常重要的意義。其實無論是美國腦計劃還是歐盟腦計劃，這都是他們的重要目標(biāo)之一。
五
繪制腦連接圖譜的是勢在必行的大科學(xué)工程
當(dāng)然我們也深知要繪制一個真正高質(zhì)量的腦地圖，它是一個非常重大的科學(xué)工程，繪制大腦地圖一直是科學(xué)家的夢想。悉尼·布倫納因為繪制了線蟲全部300個神經(jīng)元的連接圖譜拿了諾貝爾獎。在這之后大家又花了很多的時間做果蠅，果蠅大概有10萬個神經(jīng)元，目前來說對它的解析還不到一半。果蠅之后是斑馬魚，然后再到非人靈長類，總之大家一直是在想各種辦法，科學(xué)家一直在不懈的去努力，想去繪制出這個神經(jīng)的連接圖譜。那么我個人認(rèn)為繪制腦地圖是一個勢在必行的大科學(xué)工程。
那么理想的這個腦地圖到底應(yīng)該是什么樣？我想是有這幾個方面：第一個是應(yīng)該在一個介觀的分辨水平，這里的介觀指能夠分辨出每一根神經(jīng)元，每一條毛細(xì)血管，這么一個分辨水平，從物理的尺度一般都是微米或亞微米的水平。第二個方面是要繪制這個腦地圖必須是全景的，也就是說是在全腦的范圍。第三個方面是不光是在全腦，不光是把它連接繪制出來，還要有精準(zhǔn)的定位，也就是說它的位置在哪里？在哪些腦區(qū)。第四個方面就是要有特異性，就好說在這個地圖里頭，鐵路在哪，公路在哪，這個水路在哪。當(dāng)然更進(jìn)一步的話，是把它的時間動力學(xué)特征能夠拿出來。
事實上現(xiàn)在的很多研究表明，我們特定的腦功能，像視覺、運(yùn)動、甚至意識等都會對應(yīng)特定的腦網(wǎng)絡(luò)。雖然我們經(jīng)常說腦的連接和活動，它的時間、空間都是不斷的演化的，能量和信息也是高度耦合的，對我們解析這些行為帶來了很大的挑戰(zhàn)。但是我們還是有理由相信，理解最基本的這些腦連接圖譜，它所處的位置，它的作用，可以為最后實現(xiàn)保護(hù)腦和創(chuàng)造腦，就打下了非常好的基礎(chǔ)。當(dāng)然在這個過程當(dāng)中，如果我們把組學(xué)的一些信息，比如轉(zhuǎn)錄組、蛋白組、代謝組，如果把這些信息加上去當(dāng)然就更好，那么這就好比我知道這條路，那么這個這條路上到底跑的是小汽車，還是跑的是貨車，還是跑的是火車，甚至是說我這些車?yán)镱^運(yùn)載的什么貨物，如果說我們知道的這些當(dāng)然更好。
總之來說對于繪制腦圖譜這件事情它的意義是非常大的，那么我自己因為在這個基礎(chǔ)上經(jīng)過了多年的努力，我提出了一個新型的交叉學(xué)科，叫做腦空間信息學(xué)，所謂腦空間信息學(xué)是說去示蹤、測量、分析、處理和呈現(xiàn)，具有明確空間定位信息的全腦三維時空信息數(shù)據(jù)，這是一個綜合集成的一個科學(xué)。
借今天這個機(jī)會，我想呼吁我們?nèi)鐣軌蚋又匾暫椭С衷瓌?chuàng)性的基礎(chǔ)研究，我也想呼吁大家更加重視新技術(shù)新方法的研究。當(dāng)前美國、歐盟和我們中國都相繼啟動了腦科學(xué)研究計劃，還有很多其他的一些發(fā)達(dá)國家和國際組織也充分認(rèn)識到了腦科學(xué)研究的重要性，大家都在努力去爭搶這個國際競爭的技術(shù)制高點。那么中國的科學(xué)家也完全有能力在腦科學(xué)與類腦研究，特別是腦地圖的繪制方面，能夠搶占這個技術(shù)的制高點。來源：腦機(jī)接口社區(qū)
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