謝毓元院士逝世：帶團(tuán)隊(duì)首創(chuàng)的重金屬解毒****載入《中國****典》

謝毓元：本然化成
作者 | 陳珂珂（中國科協(xié)信息中心副研究員）

他是官宦子弟，卻飽嘗了戰(zhàn)亂流離之苦；

他酷愛文史，卻選擇一輩子與化學(xué)相關(guān)的瓶瓶罐罐打交道；

他一生多次更改研究方向，卻都取得了令人矚目的成就。

窮期本然，化為踐履，謝毓元先生畢其一生，從青絲到華發(fā)，始終不忘科學(xué)報國之初心……

謝毓元（1924-2021）

****物化學(xué)家、有機(jī)化學(xué)家。祖籍江蘇蘇州，出生于北京。1949年畢業(yè)于清華大學(xué)化學(xué)系后留校，1951年轉(zhuǎn)入中科院有機(jī)化學(xué)所****物研究室（該室于1953年擴(kuò)充建立為中科院****物研究所，以下簡稱****物所）。1956年被推薦留學(xué)蘇聯(lián)科學(xué)院天然有機(jī)化學(xué)研究所，從事四環(huán)素類化合物的合成研究，1961年取得副博士學(xué)位。1984年任****物所第三任所長，大力開展國際合作，推進(jìn)新****研發(fā)及科研基本設(shè)施建設(shè)，打開了****物所發(fā)展的新局面。1988年卸任所長后，他又重新出山，主持“新****研究國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室”的籌建工作。

謝毓元在多個科研領(lǐng)域開展研究并取得重大成績：在醫(yī)用螯合劑領(lǐng)域，他的成就獨(dú)樹一幟，在國內(nèi)外都處于領(lǐng)先地位；在天然產(chǎn)物化合領(lǐng)域，他是國內(nèi)率先可以系統(tǒng)完成發(fā)現(xiàn)活性物質(zhì)—闡明結(jié)構(gòu)—進(jìn)行全合成的化學(xué)家之一。

他參與的普魯卡因合成于1965年，獲中科院推廣獎；他首創(chuàng)的放射性核素239钚、234釷、95鋯促排****物“喹胺酸”于1980年獲國防技術(shù)重大成果獎三等獎；他主持的蓮心堿與甘草查爾酮的研究作為****物所“中草****活性成分的研究——12種新有效成分的發(fā)現(xiàn)”的組成部分，于1982年獲國家自然科學(xué)獎二等獎；他首創(chuàng)的放射性核素90鍶促排****物“酰膦鈣鈉”，于1983年獲中央衛(wèi)生部甲級成果獎。1991年，謝毓元被評為中國科學(xué)院學(xué)部委員（院士）。

苦讀不輟 結(jié)緣化學(xué)

1924年,謝毓元出生于北京。

其父謝鏡第畢業(yè)于京師大學(xué)堂，在北洋政府和國民黨南京政府時期，曾任交通部路政司要職，其母徐墨蕾是蘇州豪門之后。

因時局動蕩，又因?yàn)槿斯⒅彪y為新任上司所容，謝父于1928年攜全家遷回蘇州菉葭巷生活。

謝毓元自幼熟讀古文經(jīng)典，文學(xué)造詣頗深，兼以孔夫子的忠恕之道為立身處事哲學(xué)，一輩子與人為善，不參與文人相輕，還和三哥謝毓壽一樣酷愛閱讀英文小說，就此打下了良好的英文基礎(chǔ)，在中學(xué)和大學(xué)階段使用英文原版教材學(xué)習(xí)時得心應(yīng)手、游刃有余。

為避戰(zhàn)亂，謝家先后避居洞庭東山、輾轉(zhuǎn)上海租界，謝毓元先后就讀于三所中學(xué)，他非常珍惜在烽火戰(zhàn)亂與不斷遷居中來之不易的學(xué)習(xí)機(jī)會，學(xué)習(xí)異?？炭?。

謝父秉承實(shí)業(yè)救國思想，認(rèn)為學(xué)文、法科，走仕途，會永久受人氣，所以只準(zhǔn)子女學(xué)理、工、醫(yī)、農(nóng)，將來靠“本事”吃飯。

因此，在1940年6月從蘇州中學(xué)畢業(yè)并考入當(dāng)時遷滬的私立東吳大學(xué)時，本來愛好文史的謝毓元選擇了化學(xué)工程系。

1941年，太平洋戰(zhàn)爭爆發(fā)，日寇占領(lǐng)了上海租界，東吳大學(xué)被迫停辦，謝毓元無奈輟學(xué)4年之久。

其間，他苦讀不輟，打下了堅(jiān)實(shí)的中英文基礎(chǔ)，為日后書寫論文、查閱外文文獻(xiàn)、開展科研工作帶來諸多便利，也為他以后為學(xué)者、為人師、為領(lǐng)導(dǎo)者奠定了堅(jiān)實(shí)的人文基礎(chǔ)。

1945年抗日戰(zhàn)爭勝利后，謝毓元輾轉(zhuǎn)于南京求學(xué)，參加南京臨時大學(xué)補(bǔ)習(xí)班，然而不久臨時大學(xué)宣告取消。

1946年5月西南聯(lián)大結(jié)束，清華大學(xué)、北京大學(xué)和南開大學(xué)分批北返重建，清華大學(xué)于1946年10月10日正式恢復(fù)教學(xué)。

22歲的謝毓元以破釜沉舟之決心認(rèn)真復(fù)習(xí)，于1946年考取清華大學(xué)，插班進(jìn)入化學(xué)系二年級就讀。

當(dāng)時，清華大學(xué)化學(xué)系教授都是留學(xué)歸國的，很多教授用英文授課，化學(xué)實(shí)驗(yàn)嚴(yán)格按照規(guī)范操作，用英文撰寫報告，化學(xué)系有自己獨(dú)立的圖書館與齊全的專業(yè)期刊，化學(xué)系學(xué)生一路經(jīng)過嚴(yán)格的考試篩選，畢業(yè)率只有60%左右。

在這種環(huán)境下，謝毓元刻苦勤奮，成績一路領(lǐng)先，基本功扎實(shí)，科研技能精湛，深得無機(jī)化學(xué)教授張青蓮的信任與器重。

1949年，謝毓元以化學(xué)系第一的成績畢業(yè)，隨后留校，先后任無機(jī)、有機(jī)分析助教。

無心插柳 意外突破

因個人興趣，1951年2月，謝毓元離開了學(xué)習(xí)和工作近5年的清華大學(xué)，來到上海，成為當(dāng)時掛靠在中國科學(xué)院有機(jī)化學(xué)研究所下的****物研究室的一員，跟隨趙承嘏先生從事中草****的提取及小分子化合物的合成工藝研究。

當(dāng)時，趙承嘏不斷地在國內(nèi)外招募合成化學(xué)、中****研究、****理研究和抗菌素研究這4個領(lǐng)域的人才，截至1953年正式成立之際，****物所人才儲備已可開展化學(xué)學(xué)科和生物學(xué)科兩方面的研究。

在建所之初，****物所主要任務(wù)是協(xié)助政府發(fā)展制****工業(yè)，協(xié)助企業(yè)解決技術(shù)問題，通過開展系統(tǒng)研究指導(dǎo)國內(nèi)流行疾病的新特效****合成。

1951—1956年，謝毓元在這里先后參與了常山葉中常山堿的提取及含量測定、普魯卡因合成工藝改進(jìn)、抗血吸蟲病治療****物的化學(xué)合成等多項(xiàng)研究工作，逐漸從一個****物研究的門外漢成長為可以獨(dú)立開展工作的研究者，他也親歷了****物所從弱小到壯大的發(fā)展過程。

1951年，謝毓元采用簡便的有效成分提取方法，出色地完成了常山葉中抗瘧疾成分的提取及含量測定工作，最終發(fā)現(xiàn)常山葉中所含有效成分約占0.20%，是常山根所含有效成分的十倍，并建立起一套簡單可行的常山葉中堿性物總含量的測定方法；次年，他又以曼陀羅及類似物為原料，選擇能應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)的適當(dāng)方法，制成醫(yī)療上必需的****品阿托品和后馬托品，實(shí)現(xiàn)了這兩種****品的國產(chǎn)化；1952—1953年間，謝毓元作為主要參與人員，將法國制****廠先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)本土化，成功完成普魯卡因的兩個重要原料——對硝基苯甲酸和二乙胺的合成工作，解決了普魯卡因和青霉素普魯卡因鹽生產(chǎn)原料的自給問題。

1953年，作為主要參與人員之一，謝毓元參加了由嵇汝運(yùn)先生負(fù)責(zé)的抗血吸蟲病****物的設(shè)計及合成工作。

嵇汝運(yùn)很是放手，讓作為組內(nèi)大弟子的謝毓元充分發(fā)揮才能。

在詳細(xì)文獻(xiàn)調(diào)研基礎(chǔ)上，謝毓元帶領(lǐng)組內(nèi)幾個成員合成了若干含巰基的抗血吸蟲病化合物，其中有一個是二巰基丁二酸鈉（又稱二巰丁二鈉），雖然最后二巰基丁二酸鈉沒有成為一個很好的血吸蟲病治療****物，但是無意插柳，二巰基丁二酸鈉及其游離酸二巰基丁二酸卻陸續(xù)被開發(fā)為享譽(yù)中外的廣譜重金屬解毒****物，不僅可以解銻毒，還可以解汞、砷（砒霜）、鉛、銅等金屬毒，并用于治療銅代謝障礙引起的肝—豆?fàn)詈俗冃约膊　?/span>

這次設(shè)計合成是謝毓元涉足醫(yī)用螯合劑的開端，也為他10多年后從事另一項(xiàng)醫(yī)用螯合劑的研究——放射性核素促排****物研究打下了深厚的理論和實(shí)踐基礎(chǔ)。

留學(xué)蘇聯(lián) 碩果累累

由于在****物所工作成績突出，1956年，謝毓元獲得留蘇預(yù)備生的資格，他毫不猶豫地選擇了有機(jī)化學(xué)合成專業(yè)。

從1957年到1961年，謝毓元在位于莫斯科的蘇聯(lián)科學(xué)院天然有機(jī)化學(xué)研究所留學(xué)，師從蘇聯(lián)天然化合物化學(xué)領(lǐng)域的杰出科學(xué)家舍米亞金院士，開展四環(huán)素類化合物的合成研究。

其間，謝毓元的學(xué)位論文《去二甲胺基去氧四環(huán)素合成方法研究》對于從氧化蒽酮轉(zhuǎn)向四環(huán)化合物的方法進(jìn)行了系統(tǒng)研究，是天然有機(jī)化學(xué)研究所抗生素實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行的四環(huán)素化學(xué)研究的重要部分，為1966年該實(shí)驗(yàn)室完成四環(huán)素全合成工作作出了貢獻(xiàn)。

1961年春，謝毓元順利通過學(xué)位論文答辯，獲得副博士學(xué)位。他出色的工作也得到舍米亞金的高度評價：“他有一雙幸福的手，別人合成不了的東西交給他做，總是能很好地完成?！?/span>

對于謝毓元來說，他在蘇聯(lián)期間的收獲，遠(yuǎn)不止一個副博士學(xué)位，更重要的是得到了如何做科研工作的完整訓(xùn)練，這正是他之前缺乏的。

1961年9月回到了闊別近5年的****物所之后，謝毓元憑借在蘇聯(lián)學(xué)習(xí)到的一套方法，在天然產(chǎn)物全合成方面取得了驕人的成績——先后完成了蓮心堿絕對構(gòu)型的確證及全合成、甘草查爾酮的結(jié)構(gòu)確定及全合成、灰黃霉素的全合成、放線酮類物質(zhì)化學(xué)成分的研究、抗菌素C-4826的化學(xué)結(jié)構(gòu)測定、補(bǔ)骨脂乙素的全合成等工作。

謝毓元幾乎沒有休息日，每天癡迷于他的研究。

在甘草查爾酮結(jié)構(gòu)鑒定中，他曾連續(xù)奮戰(zhàn)36個小時，只為確定一個羥基的位置。

這些天然產(chǎn)物全合成是我國科研人員運(yùn)用現(xiàn)代物理學(xué)、化學(xué)等技術(shù)，對我國傳統(tǒng)中草****進(jìn)行的系統(tǒng)研究，為探索新生物活性物質(zhì)及原理提供了線索，對推動天然產(chǎn)物化學(xué)研究的系列性和完整性起了積極的推動作用。

天然產(chǎn)物全合成所取得的突破性研究成果，讓謝毓元越發(fā)體會到文獻(xiàn)調(diào)研的重要性。

“我做任何工作都是先從調(diào)查研究入手，所有想要解決的問題都盡量從文獻(xiàn)里面找到解決的方法?！敝x毓元曾如此說。

熟練運(yùn)用英、德、俄、日四門外語進(jìn)行文獻(xiàn)調(diào)研，嚴(yán)格按照實(shí)驗(yàn)流程操作，鍥而不舍地驗(yàn)證自己的創(chuàng)新想法，謝毓元對天然產(chǎn)物全合成研究飽含深情。

重續(xù)前緣 再創(chuàng)輝煌

1966—1969年，謝毓元先后接到二機(jī)部（后來的核工業(yè)部）、上海躍龍化工廠、中國人民解放軍海字166部隊(duì)等部門，委托給****物所的放射性核素239钚、234釷與95鋯的促排****物化學(xué)合成的重大任務(wù)，這使得謝毓元重拾了十幾年前進(jìn)行廣譜重金屬解毒****物合成時涉足的醫(yī)用螯合劑研究。

為了在較短時間內(nèi)迅速完成上級指派的3項(xiàng)重要軍工任務(wù)，謝毓元又開始了新一輪的“搬磚頭”工作——對美國《化學(xué)文摘》影印版及相關(guān)文獻(xiàn)原文進(jìn)行調(diào)研。

經(jīng)過充分的文獻(xiàn)調(diào)研，謝毓元發(fā)現(xiàn)這3個元素性質(zhì)具有共通之處：3個元素外層電子排布有其相似性，钚為5f67s2，釷為 6d27s2，鋯為 4d25s2，最外層電子數(shù)均為2，這3種元素的化合價均有+3 和+4 價，當(dāng)這3種元素的離子在與絡(luò)合劑配位會表現(xiàn)出相似的性質(zhì)。

謝毓元腦海逐漸形成了一個“一石三鳥”的策略——設(shè)計一種高效低毒的、具有多胺羧結(jié)構(gòu)的鄰苯二酚型螯合劑，畢其功于一役，將這3種核素的促排同時解決。

按照這一思路，他研究出一套系統(tǒng)的放射性核素促排****物研究方法，設(shè)計合成了國際首創(chuàng)的促排****物——喹胺酸，并從藜豆中提取有效成分，實(shí)現(xiàn)了震顫麻痹癥****物左旋多巴的國產(chǎn)化。

該成果載入1977版《中華人民共和國****典》。

1974年，海字166部隊(duì)又將一個世界性的科研難題——放射性元素90鍶促排****物的化學(xué)合成任務(wù)委托給了謝毓元。

鍶是第二主族元素，與前述的钚、釷、鋯性質(zhì)相差較遠(yuǎn)，之前所有積累的設(shè)計與合成經(jīng)驗(yàn)都不可借鑒。

在新一輪的文獻(xiàn)調(diào)研之后，謝毓元提出了利用積二磷酸化合物既可以進(jìn)入骨骼又可以迅速排出的性質(zhì)，來進(jìn)行親骨性鍶的促排的設(shè)想。

經(jīng)過3年的努力，在合成的200多個化合物中篩選發(fā)現(xiàn)了促排效果良好的酰膦鈣鈉。

該首創(chuàng)性研究于1983年獲中央衛(wèi)生部甲級成果獎。

“文革”結(jié)束后，二機(jī)部對放射性核素促排****物研究不再投入，但謝毓元和當(dāng)時****物所的同事并未就此停止，而是繼續(xù)開展研究，發(fā)現(xiàn)了目前國際上鈾促排效果最好****物雙酚胺酸。

但由于臨床病例少的原因，他研制的這幾個****物都沒有被正式批準(zhǔn)成****。

上世紀(jì)80年代以來，國際形勢趨于緩和，國內(nèi)重視經(jīng)濟(jì)發(fā)展，核能的利用逐漸趨向于民用，國家停止了對放射性核素促排研究的資金資助。

謝毓元開始進(jìn)行多方面的嘗試，將自己多年來在醫(yī)用螯合劑研究領(lǐng)域積累的經(jīng)驗(yàn)和成果進(jìn)行民用開發(fā)，開展羥基乙叉二磷酸合成工藝改進(jìn)及成果轉(zhuǎn)化、靶向性抗腫瘤****物研究及偕二磷酸類抗骨質(zhì)疏松****物研究，并低成本大規(guī)模成功合成植物生長調(diào)節(jié)劑天豐素——混表—油菜素內(nèi)酯，對農(nóng)作物產(chǎn)能與免疫力提高意義重大，為“科技興農(nóng)”作出了突出貢獻(xiàn)。

高瞻遠(yuǎn)矚 開拓局面

自1984 年起，謝毓元擔(dān)任****物所第三任所長。

任期內(nèi)，謝毓元采取“自由報名和學(xué)術(shù)帶頭人選擇相結(jié)合”與“自由結(jié)合和組織安排相結(jié)合”方法組建課題組，明確了研究室的學(xué)術(shù)領(lǐng)導(dǎo)與科研體系，改善了科研秩序。

同時，他統(tǒng)籌兼顧了****物所學(xué)科發(fā)展與科研布局，主張保留了****物所自己的圖書館。

其間，謝毓元落實(shí)執(zhí)行了中科院在全部研究所推行的所長負(fù)責(zé)制，顯示了對****物所長遠(yuǎn)與全局發(fā)展的領(lǐng)導(dǎo)力。

當(dāng)時，據(jù)國外統(tǒng)計，一個化合物從****理初篩到最終發(fā)展成上市新****的平均幾率僅為萬分之一到八千分之一，研究周期為8到10年，平均耗資為0.8億～1億美元。

而1984年中科院院部給予****物所全年的實(shí)際科研經(jīng)費(fèi)只有110萬～120萬元人民幣，雖然****物所的課題組每年都會申請“中國科學(xué)院院內(nèi)科學(xué)基金”和“國家自然科學(xué)基金”資助，但這些基金的資助金額很小，根本無法緩解經(jīng)費(fèi)緊張問題，滿足新****開發(fā)的需求。

謝毓元清醒地認(rèn)識到，在當(dāng)時我國醫(yī)****企業(yè)管理體制下，即使是大型和托拉斯型的國內(nèi)制****企業(yè)，也沒有投資新****研發(fā)的實(shí)力，再有遠(yuǎn)見的廠長也無力支持新****研究的前期工作，解決研究所的科研經(jīng)費(fèi)只能依靠國際合作。

于是，他積極與國外****企接觸，著力介紹****物所豐碩的研究成果與強(qiáng)大的科研實(shí)力，吸引國外****企的投資愿望，同時也可以藉由開展國際合作，使****物所了解國外****企新產(chǎn)品開發(fā)的組織管理工作，為我國研制的****物躋身世界市場創(chuàng)造條件。

在謝毓元任期內(nèi)，****物所先后與日本全****、山之內(nèi)、津村順天堂、昭和以及美國普強(qiáng)、羅氏、格拉蘇等****企建立合作關(guān)系，為****物所爭取到了約150萬美元的經(jīng)費(fèi)，購置了400兆核磁等多臺精密儀器，開拓出良性循環(huán)局面。

****物所財政從他接任時的捉襟見肘，轉(zhuǎn)變?yōu)樾度螘r的頗有盈余。

為充分利用我國豐富的生物資源，創(chuàng)制新****造福我國人民，謝毓元于任期最后一年開始著手“新****研究開發(fā)中心”籌建工作，獲得全所上下積極響應(yīng)。

1987年12月，國家教育委員會與世界****合作的“加強(qiáng)研究生教育的貸款項(xiàng)目”啟動。

逢此良機(jī)，已卸任所長之職的謝毓元重新出山，在已有“新****研究開發(fā)中心”的建設(shè)基礎(chǔ)上，主持籌建開放實(shí)驗(yàn)室，參與角逐貸款項(xiàng)目資格評審。

嚴(yán)格的審批整整持續(xù)了一年，最終，“新****研究國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室”順利獲得世界****貸款資助，更憑借出色的科研成果和采用先進(jìn)管理模式的能力成為 7 個試點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室之一，被列入試點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室管理計劃，謝毓元又一次展現(xiàn)了自己出色的領(lǐng)導(dǎo)能力。

美國首次仿制的中國新****誕生始末

上世紀(jì)50年代，血吸蟲病在我國肆虐，嚴(yán)重危害人民群眾健康。當(dāng)時，治療血吸蟲病主要依靠靜脈注射酒石酸銻鉀（俗稱吐酒石，英文名Antimony potassium tartrate）。

銻化合物毒性較高，殘留人體危害很大，由謝毓元作為嵇汝運(yùn)先生掌門大弟子的研究團(tuán)隊(duì)在設(shè)計合成新的血吸蟲病治療化合物時，著力設(shè)法降低銻化合物的毒性。

通過查閱文獻(xiàn)，謝毓元發(fā)現(xiàn)了二戰(zhàn)時英國發(fā)明的BAL原理（BAL英文名為British Anti-Lewisite，抗路易斯毒氣）——用相鄰的兩個巰基鉗住并拉出路易斯毒氣中已與人體蛋白質(zhì)分子結(jié)合的砷，形成一個穩(wěn)定的五元環(huán)狀螯合物，再經(jīng)腎臟及尿液排出體外。

受此啟發(fā)，謝毓元考慮使用鄰二巰基化合物與銻螯合，將銻從人體內(nèi)拉出，減少對人體的危害。

研究團(tuán)隊(duì)做了很多相鄰兩個巰基與銻結(jié)合的化合物，其中有一個是二巰基丁二酸鈉（又稱二巰丁二鈉，英文名Sodium Dimercaptosuccinate，縮寫為 Na-DMS），是巰銻鈉的中間體。

二巰基丁二酸接了銻以后，保留了****理療效，降低了毒性，基本達(dá)到了預(yù)想。

雖然最后巰銻鈉沒有成為一個很好的血吸蟲病治療****物，但是無心插柳，二巰基丁二酸鈉及其游離酸二巰基丁二酸（Dimercaptosuccinic Acid，縮寫為DMSA）卻陸續(xù)被開發(fā)為享譽(yù)中外的廣譜重金屬解毒****物，不僅可以解銻毒，還可以解汞、砷（砒霜）、鉛和銅等金屬毒，并用于治療銅代謝障礙引起的肝—豆?fàn)詈俗冃约膊　?/span>

自從留蘇后，謝毓元基本沒有參與二巰基丁二酸（鈉）的后續(xù)開發(fā)，但他是國內(nèi)合成二巰基丁二酸（鈉）的第一人，因此在二巰基丁二酸（鈉）的歷次評獎中，謝毓元均被尊為第三貢獻(xiàn)者。

二巰基丁二酸鈉是我國首創(chuàng)的重金屬廣譜解毒****物，具有起效快、療效高的特點(diǎn)，于1977 年載入《中國****典》，并被列為我國基本****物之一，對支援工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)起了重大作用。

1975 年以后，該****相繼被日本、蘇聯(lián)和美國等國進(jìn)行臨床使用。

二巰基丁二酸鈉在空氣中不穩(wěn)定，需要使用真空瓿保存，靜脈注射，使用不夠方便。

為此，****物所于上世紀(jì)60年代開始對口服二巰基丁二酸進(jìn)行系統(tǒng)****理研究與臨床試用，確定其療效與二巰基丁二酸鈉相當(dāng)。

截至目前為止，二巰基丁二酸仍是口服治療金屬中毒的最理想****物，得到國際同行的肯定，并載入我國出版的《中國的世界紀(jì)錄》（1987年）科技卷，并于1991年獲國家科技進(jìn)步獎二等獎。

同年 2 月份，美國食品****品監(jiān)督管理局（ FDA）批準(zhǔn)該****生產(chǎn)，用于兒童鉛中毒的治療，這是美國首次仿制中國發(fā)明的新****。

編輯 | 宗華排版 | 郭剛