西湖大學(xué)基因編輯轉(zhuǎn)化成果出爐，即將發(fā)布CRISPR優(yōu)化設(shè)計(jì)系統(tǒng) | 專訪

“我希望把 AI 作為一個(gè)工具，打通基因編輯****物的開(kāi)發(fā)流程，目前這還是生物制****領(lǐng)域中的一個(gè)無(wú)人區(qū)。” 這是西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院特聘研究員馬麗佳博士回國(guó)的第三個(gè)年頭，從一開(kāi)始要戴著安全帽進(jìn)入校區(qū)，到如今依托西湖大學(xué)創(chuàng)辦生物科技公司。讓她能坐在中國(guó)生物計(jì)算大會(huì)采訪間和 DeepTech 暢聊公司愿景的底氣，既有她的選擇，也有平臺(tái)的支持。

目前，馬麗佳和團(tuán)隊(duì)正在全方面優(yōu)化 CRISPR 技術(shù)（Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats，一種新型基因編輯技術(shù)），并希望借此搭建一個(gè)基因編輯創(chuàng)新技術(shù)開(kāi)發(fā)平臺(tái)，目的是研發(fā)出更多對(duì)癥基因治療方案，從而讓 CRISPR 技術(shù)在人體內(nèi)更精準(zhǔn)、更安全地發(fā)揮作用

一般來(lái)說(shuō)除非是同卵雙生的雙胞胎，即便長(zhǎng)得分不出你我的異卵雙胞胎，他們也是獨(dú)一無(wú)二的，這尤其體現(xiàn)在雙胞胎的基因組中，也就是說(shuō)每個(gè)人的基因組都是全球獨(dú)一份。

假如你的基因組是一本書(shū)，基因片段則是書(shū)的內(nèi)容，其中包含著我們從出生、生長(zhǎng)、發(fā)育和死亡的全過(guò)程。但是，這本書(shū)的閱讀門(mén)檻非常高，此前科學(xué)家們能讀懂全書(shū)就已經(jīng)相當(dāng)不易。

仍以書(shū)做比喻，如果章節(jié)出現(xiàn)錯(cuò)誤，就要進(jìn)行修訂和重印。類似的，如果基因片段出現(xiàn)錯(cuò)誤，身體就會(huì)生病，比如血紅蛋白病、先天性眼盲、先天性免疫缺陷等。

相比 TALEN 和 ZFN 這兩種基因編輯技術(shù)，CRISPR 具備高精度和低成本等優(yōu)點(diǎn)。因此憑借 CRISPR 技術(shù)，科學(xué)家們已經(jīng)能給這本書(shū)糾錯(cuò)。

說(shuō)到這兩個(gè)優(yōu)點(diǎn)，就不得不提 gRNA 和 Cas9。gRNA 就是向?qū)?RNA，在人體 “基因書(shū)” 中，其承擔(dān)著 GPS 導(dǎo)航的作用，它能在布滿文字的書(shū)中，找到出錯(cuò)位置并能規(guī)劃好相應(yīng)路線。

Cas9 是一種核酸內(nèi)切酶，在 gRNA 找到出錯(cuò)地點(diǎn)后，它會(huì)抵達(dá) “事發(fā)地” 并能像剪刀一樣切掉錯(cuò)誤的基因片段，這也是基因編輯被叫做 “基因魔剪” 的來(lái)由。

概括來(lái)說(shuō)，就是先切掉錯(cuò)誤的、再填進(jìn)去正確的。一般有兩種辦法，第一種是找到出錯(cuò)的基因片段后，讓 gRNA 給人體帶去一段正確的序列，也就是正確的答案。在 Cas9 切掉錯(cuò)誤的基因片段之后，分子機(jī)器逆轉(zhuǎn)錄酶就會(huì)抄錄一份正確答案，覆蓋在出錯(cuò)的位置上。

第二種是讓 Cas9 先剪去錯(cuò)誤片段，然后直接把一段體外合成好的 DNA 作為正確答案填充到錯(cuò)誤的位置。

無(wú)論是哪一種方法，其實(shí)都是三步走：找錯(cuò)、“切” 錯(cuò)、糾正，如此便不難理解為何 “基因” 這樣的生物術(shù)語(yǔ)會(huì)和寫(xiě)作術(shù)語(yǔ) “編輯” 組合在一起，并誕生了新名詞 —— 基因編輯。

在 gRNA、Cas9 和遞送系統(tǒng)上，研發(fā)出獨(dú)創(chuàng)技術(shù)

按道理說(shuō)，只要獲悉錯(cuò)誤靶點(diǎn)、正確答案以及編輯工具，就可給相關(guān)遺傳疾病找到治愈辦法。但是紙上得來(lái)終覺(jué)淺，理論研究到到臨床實(shí)踐之間，橫亙著復(fù)雜的系統(tǒng)性工程。

找錯(cuò)、糾錯(cuò)和編輯，三個(gè)步驟一著不慎、全局皆輸，而馬麗佳實(shí)驗(yàn)室的基因編輯創(chuàng)新技術(shù)開(kāi)發(fā)平臺(tái)，正是要確保全局皆贏。

怎么確保呢？尋找更先進(jìn)的 GPS 導(dǎo)航是第一步，如果已經(jīng)獲悉基因片段出錯(cuò)的位置，并且要通過(guò)編輯來(lái)修正，那么實(shí)操時(shí)通常要在一定坐標(biāo)范圍內(nèi)，找好 “一刀切” 的下刀位置。

遇到特別優(yōu)秀的 gRNA，它就能找出最佳 “下刀點(diǎn)”，這樣既能準(zhǔn)確切除錯(cuò)誤片段，又能保證沿途其他基因不會(huì)被誤傷。

而且，好的 gRNA 還能從十分相似的兩個(gè)、或幾個(gè)目的地中，識(shí)別出真正需要執(zhí)行編輯任務(wù)的目標(biāo)。

工欲善其事必先利其器，確認(rèn)好下刀對(duì)象，還得把刀磨得更鋒利。鈍刀子一是容易切不干凈，二是容易傷及無(wú)辜。而鋒利的刀操作起來(lái)穩(wěn)準(zhǔn)狠，因此是基因編輯的理想工具。

gRNA、正確答案和手術(shù)刀都已就緒，這時(shí)還需要一套遞送系統(tǒng)。在執(zhí)行編輯的過(guò)程中，遞送系統(tǒng)扮演著護(hù)送大使的角色，它可讓前面三樣順利到達(dá)體內(nèi)目的地。

聽(tīng)起來(lái)很容易，但馬麗佳說(shuō)這是基因編輯中 “難啃” 部分，她說(shuō)：“假設(shè)我們想要編輯肝臟細(xì)胞的 DNA，但又沒(méi)辦法直接將 gRNA 和 Cas9 ‘塞’進(jìn)肝臟細(xì)胞里，多數(shù)時(shí)候我們是將 gRNA 和 Cas9‘打包’在一個(gè)針劑里，然后通過(guò)注射的方式輸進(jìn)人體內(nèi)。”

其進(jìn)一步解釋稱：“但這團(tuán)復(fù)合物從針頭位置開(kāi)始往前跑，如果沒(méi)有保護(hù)，gRNA 導(dǎo)航這個(gè)外來(lái)物，在路上難免會(huì)遭到免疫系統(tǒng)的攻擊。”

也即是說(shuō)，遞送系統(tǒng)就像是 gRNA 和 Cas9 的防護(hù)衣，只有 gRNA 和 Cas9 達(dá)到基因編輯任務(wù)的執(zhí)行現(xiàn)場(chǎng)時(shí)，作為防護(hù)衣的遞送系統(tǒng)才會(huì)自動(dòng)脫落，并把 gRNA 和 Cas9 放出來(lái)

那么問(wèn)題來(lái)了，哪些材質(zhì)適合防護(hù)衣？怎樣防范防護(hù)衣提前脫落？盡管已經(jīng)有相關(guān)技術(shù)，但都有待優(yōu)化。

“我們?cè)?gRNA、Cas9 以及遞送系統(tǒng)這三方面都做了技術(shù)布局，也有一些獨(dú)創(chuàng)的技術(shù)優(yōu)勢(shì)。” 馬麗佳介紹。

盡管現(xiàn)階段生物數(shù)據(jù)的產(chǎn)出能力還相對(duì)有限，但是其實(shí)驗(yàn)室正在產(chǎn)出龐大的高質(zhì)量體內(nèi)數(shù)據(jù)集合，這可給構(gòu)建 AI 模型提供更真實(shí)更可靠的訓(xùn)練集合。

通過(guò)數(shù)據(jù)特征的提取和模型的不斷優(yōu)化，馬麗佳和團(tuán)隊(duì)致力于打通 AI 結(jié)合生物學(xué)數(shù)據(jù)以進(jìn)行 CRISPR 系統(tǒng)開(kāi)發(fā)的全流程。此外，在騰訊 AI Lab 的支持和協(xié)助下，該實(shí)驗(yàn)室的 gRNA 設(shè)計(jì)系統(tǒng)將于近期上線，便于大家更加廣泛且精準(zhǔn)的使用 CRISPR 系統(tǒng)，從而讓基因編輯用于更多生物學(xué)模型和疾病種類

最早一批加入西湖，孵化出該校基因編輯治療首個(gè)產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化項(xiàng)目

幾年前，馬麗佳和全家人一起回國(guó)，加入西湖大學(xué)，她是入職該校最早的 PI 之一，當(dāng)時(shí)校區(qū)還在建設(shè)，進(jìn)校園還得戴安全帽。

在西湖大學(xué)剛 “萌芽” 時(shí)就 “敢” 加入，馬麗佳的信心來(lái)自兩方面。

其一，是覺(jué)得施一公校長(zhǎng)是非常有聲譽(yù)的學(xué)界領(lǐng)袖，他的使命感非常強(qiáng)，能加入這樣的集體，讓她覺(jué)得科研工作被賦予了一層更高的意義。

其二，做一件從 0 到 1 的事情，馬麗佳并非首次。十多年前，她是深圳華大基因一名超早期員工，工號(hào)排在三十幾位。當(dāng)時(shí)該公司員工很少、盈利也很少，而現(xiàn)在已成長(zhǎng)為上市公司。

去華大基因和去西湖大學(xué)的經(jīng)歷，前者是參與生物產(chǎn)業(yè)的技術(shù)創(chuàng)新，后者是參與教育模式和科研模式的創(chuàng)新，內(nèi)核都是敢為天下先的勇氣使然。

如今，馬麗佳作為主要?jiǎng)?chuàng)始人創(chuàng)辦的西湖云谷智****基因科技有限公司，也剛剛獲得天使輪融資。她說(shuō)，該公司是西湖大學(xué)在基因編輯治療領(lǐng)域的第一個(gè)成果轉(zhuǎn)化項(xiàng)目。

從技術(shù)到臨床，科學(xué)家們還有很長(zhǎng)的一段路要走，但已經(jīng)有少數(shù)深受遺傳病困擾的人體驗(yàn)過(guò) “基因魔剪”。

從技術(shù)到臨床，是一個(gè)漫長(zhǎng)的轉(zhuǎn)化之路。而個(gè)別敢于嘗試基因編輯療法的患者，已經(jīng)看到了一線曙光。

2020 年，一位患有遺傳失明癥 LCA10 的患者，成為第一個(gè)接受 CRISPR-Cas9 基因療法人體試驗(yàn)的被試者。同年 7 月，兩名患有輸血依賴型的重型 β 地中海貧血的男童，在接受基因編輯療法后，實(shí)現(xiàn)了造血干細(xì)胞的植入、以及造血重建，并借此擺脫了輸血依賴。據(jù)了解，這也是目前全球首次通過(guò) CRISPR 基因編輯治療 β0/β0 型重度地中海貧血的成功案例。

但對(duì)于基因編輯的全面落地來(lái)說(shuō)，依然顯得任重而道遠(yuǎn)。目前人類已知的遺傳病有六千多種，然而 FDA 只針對(duì)了一部分疾病，批準(zhǔn)了幾十種****物。很多遺傳病根本就沒(méi)有治療方案，患者可能終身活在痛苦中。

而 CRISPR 可以修改遺傳病患者體內(nèi)的 DNA 序列，并有望治愈由基因突變或基因缺失帶來(lái)的遺傳病。

但實(shí)現(xiàn)過(guò)程卻無(wú)比艱巨，馬麗佳說(shuō)：“基因編輯能治療的疾病靶點(diǎn)很多，針對(duì)某一個(gè)疾病基因去開(kāi)發(fā)一套完整的治療方案，是一項(xiàng)非常大的系統(tǒng)性工程。”

而她和團(tuán)隊(duì)搭建基因編輯創(chuàng)新技術(shù)開(kāi)發(fā)平臺(tái)的初心，正是為了深度融合高通量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和 AI 模型，從而逐步實(shí)現(xiàn)從自主開(kāi)發(fā)疾病治療靶點(diǎn)、判斷靶點(diǎn)改造可能性、以及設(shè)計(jì)基因編輯治療方案，到最終開(kāi)發(fā)出治療針劑的一體化技術(shù)。

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，就是通過(guò)優(yōu)化基因編輯中的各個(gè)環(huán)節(jié)，如 gRNA、Cas9 和遞送系統(tǒng)等，從而提高給人體 “基因書(shū)” 勘誤的能力，其次是拓展基因編輯的糾錯(cuò)能力。

西湖云谷智****的落地轉(zhuǎn)化，從政策咨詢、法務(wù)服務(wù)、到融資建議等，西湖大學(xué)成果轉(zhuǎn)化辦公室都提供了全程支持。此外，項(xiàng)目還得到了杭州市政府和西湖區(qū)政府的支持。

DeepTech 在采訪過(guò)程中，感受到創(chuàng)始人抱有一種很特別的理想主義。她說(shuō)，人生之中，很難得有一類機(jī)會(huì)，就是一件事情它本身有非常重要的意義，而你正好身在其中，碰巧既喜歡、且擅長(zhǎng)。那么你會(huì)對(duì)做成這件事有一種極其強(qiáng)烈的使命感。

本次參加首屆中國(guó)生物計(jì)算大會(huì)，她的演講主題正是《AI+CRISPR 加速靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證過(guò)程》。她說(shuō)本次會(huì)議是 AI 在生物醫(yī)****領(lǐng)域的有意義的探索。正如會(huì)議主辦方 —— 百度生科創(chuàng)始人兼董事長(zhǎng)的李彥宏所說(shuō)，希望本次會(huì)議可以成為 “AI + 生物” 領(lǐng)域的達(dá)特茅斯會(huì)議。

一次會(huì)議集齊了各方 AI 專家和生物大牛，其背后代表著生物正在積極擁抱 AI，而 AI 也非常歡迎生物的招手。