專訪浙大周民丨基于微藻的****物遞送系統(tǒng)再登頂刊封面，靈活應用、低制造成本或成商業(yè)化優(yōu)勢

在經(jīng)歷了早期對于 “藻類工業(yè)” 探索的種種挫折之后，人們發(fā)現(xiàn)，憑借其獨特的產(chǎn)品特征，藻類或?qū)⒕邆湫碌膽脻摿?，有待更多技術(shù)研究和商業(yè)探索。
日前，浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院 / 轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究院周民團隊與哈佛醫(yī)學院布萊根婦女醫(yī)院陶偉團隊合作，基于微藻制備口服制劑用于治療腸道疾病，相關(guān)論文發(fā)表于 Science Advances 期刊并榮登當期封面。
論文中，研究團隊使用螺旋藻裝載姜黃素（SP@Curcumin），從而治療結(jié)腸癌和結(jié)腸炎這兩種腸道疾病。該****物遞送策略可以保證有效成分在結(jié)構(gòu)完整的情況下穿過胃部，然后被腸絨毛捕獲并實現(xiàn)****物緩釋，并且不會引起不良反應。
周民表示，使用微藻作為遞送載體，主要是為了解決大部分****物難以被高效輸送到疾病部位的問題。通過新型生物材料實現(xiàn)更安全、高效的靶向性****物遞送策略，將顯著提高****物治療效果。

現(xiàn)代醫(yī)學中，生物材料的開發(fā)是其中一個重要研究領(lǐng)域。根據(jù)特性，生物材料可分為金屬、聚合物、陶瓷和天然材料四大類。
近年來，出于無毒或低毒性、生物相容性和可生物降解等方面的考慮，天然產(chǎn)物正在成為熱門的研究對象，越來越多的天然材料被用于從傷口敷料到組織工程和微納醫(yī)學的各個領(lǐng)域。
其中，藻類作為一種新型的天然活性物質(zhì)而備受關(guān)注?？偟膩碚f，藻類物種可以根據(jù)其大小和形態(tài)分為大型藻類和微藻類。大型藻類或海藻由多個細胞組成，無需顯微鏡即可看到。相比之下，微藻是一類微小的光合生物，因此，其在微納醫(yī)學和生物應用方面具有更為廣闊的前景。

螺旋藻是一類天然微藻，本身具有極高的營養(yǎng)價值和良好的生物安全性，可被制作成口服的人體營養(yǎng)補充劑。
基于其特有的結(jié)構(gòu)特征來看，由于螺旋藻表面帶有負電荷，可以通過靜電吸附的方式裝載帶正電荷的小分子****物。另外其細胞膜上的水通道和連接孔也允許小分子通過并進入，因此能夠表現(xiàn)出較高的****物負載效率適合作為****物遞送載體。
不僅如此，螺旋藻中的天然葉綠素具有熒光特性，無需任何額外的熒光標記即可實現(xiàn)體內(nèi)的無創(chuàng)追蹤。多功能的優(yōu)勢促使了螺旋藻進入疾病的治療和診斷應用領(lǐng)域。


具體到胃腸道疾病治療來說，考慮到更高的安全性、便利性和患者依從性，通常將口服****物遞送作為優(yōu)選和最常用的療法。然而，口服****物遞送技術(shù)仍存諸多挑戰(zhàn)，例如在****物經(jīng)過胃時，胃酸將降解****物從而導致其在目標部位的生物利用度降低。
基于微藻本身的優(yōu)良特性與早期的研究成果，在本次研究中，研究團隊使用鈍頂螺旋藻（Spirulina platensis）作為消炎和抗氧化****物姜黃素（Curcumin）的載體，構(gòu)建了治療結(jié)腸癌和結(jié)腸炎這兩種腸道疾病的****物遞系統(tǒng) SP@Curcumin。
實驗數(shù)據(jù)表明，當姜黃素初始濃度高于 200 μg/ml 時，該系統(tǒng)的載****效率超過 80%。當姜黃素濃度為 400 μg/ml 時，載****效率達到最大值。
并且，將該載****系統(tǒng)置于室溫下去離子水中儲存 2 周之內(nèi)，沒有觀察到形態(tài)的顯著變化，證明了 SP@Curcumin 的結(jié)構(gòu)具備一定程度上的穩(wěn)定性。這將有利于 SP@Curcumin 制劑的應用和后續(xù)商業(yè)化。

借助于 SP 能夠發(fā)出紅色熒光的特性，研究團隊驗證并評估了 SP@Curcumin 在小鼠體內(nèi)的生物分布。結(jié)果表明，SP 的螺旋結(jié)構(gòu)不僅可以使其更容易被腸絨毛困住，還可以粘附在腸壁上，從而延長****物在腸內(nèi)的滯留時間。
另一方面，保護****物免受胃酸破壞同樣至關(guān)重要。綜合體液環(huán)境模擬實驗和****代動力學研究表明，SP 載體可以對負載的姜黃素發(fā)揮保護作用，確保****物在腸道內(nèi)持續(xù)釋放，從而改善負載****物的****代動力學特征。并且，SP 載體可以在體內(nèi)實現(xiàn)完全降解以確保其生物安全性。

在傳統(tǒng)的結(jié)腸癌放療治療模型中，SP@Curcumin 通過聯(lián)合化療和放療來抑制腫瘤進展，表現(xiàn)出協(xié)同治療效果。同時，SP@Curcumin 還能夠作為放射保護劑，通過消除健康組織中高劑量 X 射線輻射導致的活性氧（ROS），從而減少 DNA 損傷，在放療過程中保護正常腸道組織。
除了在癌癥治療中的應用，研究團隊還展示了 SP@Curcumin 在腸道中的抗炎能力，它降低了促炎細胞因子的水平并減輕了結(jié)腸炎小鼠的炎癥相關(guān)癥狀。
總的來說，多功能給****系統(tǒng) SP@Curcumin，能夠有效繞開人體的生理屏障，提高****物特性（如口服生物利用度、生物降解和生物相容性），或?qū)槟c道疾病治療提供新的方向。

看似普通的一顆口服****丸背后，其制備材料和工藝往往并不簡單。為了提高口服給****的療效，研究人員設(shè)計出多種****物載體用于口服給****系統(tǒng)，例如：脂質(zhì)體、聚合物偶聯(lián)物、聚合物納米顆粒、硅或碳材料以及金屬和磁性納米顆粒等等。
通常，候選****物載體需要經(jīng)過復雜的設(shè)計、合成和構(gòu)建過程來實現(xiàn)其復雜功能，經(jīng)過重重優(yōu)化才可用于****物遞送和治療診斷應用。
盡管如此，這些載體依然面對諸多問題，比如復雜的合成過程帶來的技術(shù)挑戰(zhàn)、高成本和低效率問題。此外，這些人工合成的物質(zhì)在臨床應用時還要面臨低生物降解性、不良穩(wěn)定性、潛在毒性等嚴重限制。因此，針對于不同適應癥開發(fā)各類簡便、通用，且生物相容性好的遞送載體是研究界的長期課題。
2006 年，周民在山東大學取得物理化學博士學位后，前往德國波鴻大學物理化學家 Wolfgang Schuhmann 團隊繼續(xù)物理化學專業(yè)的博士后研究。一年后，又到挪威科技大學物理系進行學習工作。2008 年，周民應邀前往全美排名第一的 MD Anderson 癌癥研究中心從事博士后研究，從此正式跨入了醫(yī)學研究領(lǐng)域。
可想而知，作為一個僅具備化學和物理相關(guān)背景的研究者來說，周民在跨入醫(yī)學研究領(lǐng)域的初期付出良多。
“最開始的時候?qū)τ谏飳嶒炓桓[不通，但是現(xiàn)在，高度學科交叉的團隊正在為研究帶來更多優(yōu)勢。” 周民表示，具有不同背景的學者在共同的研究中提供不同方向的基礎(chǔ)知識，這將有助于快速推進課題進展。
2016 年，周民回國并來到了浙江大學，組建起了浙江大學分子影像與轉(zhuǎn)化納米醫(yī)學實驗室。其研究內(nèi)容不僅限于微藻遞送****物領(lǐng)域，還在納米抗腫瘤****物、影像手術(shù)導航和抗菌、抗感染****物等前沿項目的研究中接連獲得成果。
迄今為止，周民在國際重要學術(shù)期刊上共發(fā)表高質(zhì)量 SCI 論文 100 余篇，其中有 12 篇論文選為雜志封面，7 篇 ESI 高被引論文。


基于各項早期的研究成果，周民注意到了微藻用于****物制備和療法的潛力：“在****物遞送方面，微藻載體不僅具有高裝載率，高輸送能力的優(yōu)勢，并且微藻本身具有活性，同時能夠起到調(diào)節(jié)疾病部位微環(huán)境的作用?！?/span>
近十年來，微藻在生物分析、組織工程、****物遞送、腫瘤治療和促進傷口愈合方面均有所進展。微藻豐富的特性帶來了更多靈活的應用模式。
2020 年，周民團隊讓微藻 “穿上” 磁性涂層外衣，從而研制出一款微納機器人。該微納米機器人能夠通過外部磁場來控制機械的定向移動，從而靶向運動至腫瘤組織，成功改善腫瘤乏氧微環(huán)境并有效實現(xiàn)磁共振、熒光、光聲三模態(tài)醫(yī)學影像導航下的腫瘤診斷與治療。
“磁控制****物在臨床轉(zhuǎn)化中，解決了傳統(tǒng)的光控制手段對于組織穿透性不足的缺點?！?周民介紹，“結(jié)合定向磁場，基于微藻的納米機器人能夠?qū)崿F(xiàn)可視化的、靶向定位****物遞送，其天然的熒光特性也便于影像監(jiān)控。除此之外，基于微藻的遞送系統(tǒng)還可以衍生出各類功能，例如結(jié)合交變磁場產(chǎn)生局部熱量殺滅癌細胞等等?！?/span>
從商業(yè)化角度來說，易于培養(yǎng)也是微藻的一大優(yōu)勢。作為自然界中增長最快的植物有機體之一，藻類的適宜生長環(huán)境控制相對簡單，僅需要提供光照、水、一些無機養(yǎng)分等等。這為其后續(xù)廣泛應用提供了基礎(chǔ)。
目前，周民已在實驗室中完成小規(guī)模的微藻口服****物生產(chǎn)（生產(chǎn)量為 10L 左右），并開始積極準備微藻****物載體相關(guān)試驗在大動物模型上的毒理研究。據(jù)其介紹，對比于相同****效的其它****物，微藻口服制劑的總體成本約為同類****物的十分之一。
作為一種具有有趣特性的可再生資源，微藻或?qū)閯?chuàng)新性的診斷和治療選擇開辟道路。近年來，以周民團隊微藻為載體用于****物輸送的系列進展，在微藻領(lǐng)域引起巨大的轟動。越來越多的科研團隊和相關(guān)企業(yè)有意在此領(lǐng)域開展相關(guān)研發(fā)工作。
不過，根據(jù)公開消息，在已知的 20 萬種藻類中，只有 2000 種被記錄在案，且僅有 15 種用于商業(yè)種植。顯而易見的是，人類觸及到的僅僅是皮毛。盡管仍處于研究的早期階段，但作為新時代生物醫(yī)學材料的重要候選者，基于微藻的****物和相關(guān)療法仍有進一步探索和改進的空間。

• https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abi9265

• https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/VIW.20200189

• https://doi.org/10.1002/smll.202000819.

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