mRNA改善CAR-T細胞療法，安全性更高且成本更低，論文發(fā)在最新Science封面

隨著輝瑞疫苗和莫德納疫苗這兩種 mRNA 新冠疫苗在控制全球疫情方面發(fā)揮出巨大作用，mRNA 技術也在全球引起了越來越多的關注。

而就在最近, 賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫(yī)學院（Perelman School of Medicine）的科學家們正是通過將 mRNA 技術與一種可以改造患者自身細胞的免疫療法——CAR-T 療法相結合, 發(fā)現(xiàn)了一種十分有前景的心臟病治療的實驗性療法。

CAR-T 細胞療法的全稱是嵌合抗原受體 T 細胞免疫療法，是一種針對癌癥的精準靶向療法。

目前 CAR-T 療法的主要步驟是，先從患者身上分離出免疫 T 細胞，然后再利用基因工程技術，讓 T 細胞能夠識別致病的癌細胞，這樣這些 T 細胞就有了靶向精準地攻擊癌細胞的能力，這一過程還需要抽取患者的血液來對體外的 T 細胞進行修飾。

之后，再將這些 T 細胞重新輸入病人的體內，讓它們去發(fā)揮抗癌的功能。目前，CAR-T 療法已經在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療中發(fā)揮了很大的作用。

賓夕法尼亞大學的研究團隊設計了一種方法，可以在不需要將 T 細胞取出體外的情況下，利用 mRNA 在人體內就對 T 細胞進行修飾，并將其轉化可以攻擊心臟成纖維細胞的 CAR-T 細胞。

也就是說，利用 mRNA 的力量，將身體本身變成了一個可以選擇性地重新編程 T 細胞的工廠，并使 T 細胞具備了可以識別和攻擊那些心臟成纖維細胞的能力

這一研究成果，以論文形式發(fā)表在 Science 雜志上，論文題為《體內產生的 CAR T 細胞治療心臟損傷》（CAR T cells produced in vivo to treat cardiac injury）。

這一研究成果將有助于許多種心臟病療法的改善。事實上，心力衰竭的背后，通常都有這些成纖維細胞在作祟，這些成纖維細胞會導致一種使得心肌變硬、心臟功能受損的纖維材料長期、過量的生成，并進而導致心臟的損傷和炎癥——也就是心臟纖維化。心臟纖維化會導致許多嚴重的疾病，包括心力衰竭、肝病和腎衰竭。

研究團隊已經對患有心力衰竭的小鼠進行了結合了 mRNA 的 CAR-T 療法的實驗，而且發(fā)現(xiàn)重新編程的 T 細胞成功使得小鼠體內的心臟成纖維細胞減少，并使得心臟纖維化發(fā)生了顯著的好轉。

如果這項技術在未來的臨床研究中被驗證能夠發(fā)揮作用，那將有可能使得這些疾病的治療更加普遍且成本低，進而解決巨大的醫(yī)療負擔。尤其是將可以不需要將 T 細胞從患者體內分離提取，就可以針對不同的疾病對 T 細胞進行相應的修飾。

此外，這一研究報道的共同作者之一、賓夕法尼亞大學細胞與分子生物學研究生組的黑格·阿加賈尼揚（Haig Aghajanian）博士表示，這一方法還大大提高了治療的安全性。

之所以說結合了 mRNA 的療法提高了安全性，主要是因為它解決了之前的治療心臟纖維化的 CAR-T 療法之后人體會缺少傷口愈合的必須成分這一問題，可以說，mRNA 幫助克服了 CAR-T 療法研究中一個不小的挑戰(zhàn)。

其實早在 2019 年，阿加賈尼揚和同事就已經發(fā)現(xiàn)，針對某些成纖維細胞表面表達的成纖維細胞激活蛋白（FAP）的 CAR-T 細胞，可以治療小鼠的心臟纖維化，恢復小鼠的心臟功能。

但是之前的方法有一個不得不解決的問題，就是在那項研究中，T 細胞通過逆轉錄病毒載體與 CAR 編碼基因在體外結合，可以使 CAR 基因長時間表達。而且有臨床研究已經發(fā)現(xiàn)，某些患者體內的 CAR-T 

盡管對于癌癥的治療來說，T 細胞存在的時間越長越好，這意味著可以提供更為持久的治療。但是這也會帶來巨大的安全隱患：因為成纖維細胞的活化是正常傷口愈合過程的一部分，而如果 T 細胞持續(xù)長期存在，就會持續(xù)攻擊成纖維細胞——即使是在患者受傷時。這樣，一旦患者受傷，由于缺少成纖維細胞，很有可能傷口無法愈合。

正是為了解決這一安全隱患，研究團隊才將視線投到了 mRNA，主要是為了實現(xiàn)更加可控的 CAR-T 療法。為此，他們對 mRNA 進行了修改，讓它可以對 CAR 進行編碼來識別 FAP，并將 mRNA 封裝在了脂質納米顆粒中——這一過程也被用于將 mRNA 封裝成為新冠疫苗過程中。

封裝的 mRNA 分子一旦被注射到小鼠體內后，就會與 T 細胞結合，這樣 T 細胞就被重新編程為了靶向 FAP 的 CAR-T 細胞。由于 mRNA 分子從本質上是不穩(wěn)定的，因此對于 T 細胞的這種修飾只是暫時的。

研究人員通過實驗發(fā)現(xiàn)，在注射 mRNA 兩天后，可以觀察到被修飾的 T 細胞，但是在大約一周之內，可以觀察到的修飾過的 T 細胞的數(shù)量就下降到了無法檢測到的水平。

也就是說，在接受這種療法之后的短短一周之內，患者就重新恢復了傷口自愈的能力。

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支持：楊剛

參考：

1、Joel G. Rurik et al., CAR T cells produced in vivo to treat cardiac injury. Science (2022) DOI: 10.1126/science.abm0594