腦機(jī)接口技術(shù)在慢性意識(shí)障礙診療中的應(yīng)用進(jìn)展

慢性意識(shí)障礙

慢性意識(shí)障礙（DOC）是一種保持睡眠覺(jué)醒周期但對(duì)外界和自身無(wú)認(rèn)知或很低的認(rèn)知的狀態(tài)，一般認(rèn)為腦損傷后數(shù)天或1個(gè)月后進(jìn)入該狀態(tài)，包括植物狀態(tài)（VS）或無(wú)反應(yīng)覺(jué)醒綜合征（UWS）和微意識(shí)狀態(tài)（MCS）。

VS或UWS（VS/UWS）有覺(jué)醒周期，對(duì)周圍環(huán)境及自身無(wú)認(rèn)知；MCS對(duì)周圍環(huán)境及自身有微小的認(rèn)知，但重復(fù)性差。目前臨床行為評(píng)估以昏迷恢復(fù)量表修改版（CRS-R）評(píng)分作為金標(biāo)準(zhǔn)，CRS-R量表包括六個(gè)子量表，包括聽(tīng)覺(jué)、視覺(jué)、運(yùn)動(dòng)、言語(yǔ)、交流、喚醒度。雖然該量表從不同功能評(píng)估意識(shí)狀況，但此類患者受言語(yǔ)、運(yùn)動(dòng)等功能影響，對(duì)指令跟隨在行為上常常不能顯現(xiàn)，因此會(huì)存在不同程度的誤診。

臨床上意識(shí)障礙患者的行為評(píng)估受言語(yǔ)、認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)等功能障礙的影響，很難準(zhǔn)確地進(jìn)行。隨著科技的發(fā)展及跨學(xué)科合作，fMRI、PET-CT、基于腦電圖的事件誘發(fā)電位、腦機(jī)接口（BCI）等已廣泛應(yīng)用于該領(lǐng)域。

因fMRI、PET-CT較昂貴、非床邊、重復(fù)性差，而神經(jīng)電生理檢查可床邊操作、便攜、可重復(fù)性高，臨床很多研究采用神經(jīng)電生理檢查作為檢測(cè)意識(shí)的方法。近十年腦機(jī)接口是一個(gè)比較前沿的方法，其是不依賴神經(jīng)肌肉，通過(guò)腦電可控制外周機(jī)械的技術(shù)；在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，過(guò)去在癱瘓患者中應(yīng)用較多，近幾年在意識(shí)障礙中的研究逐漸增多。通過(guò)腦電反應(yīng)可分析DOC患者是否存在隱匿性的指令跟隨能力，并可在線反饋形成通信功能，從而判斷患者的意識(shí)狀態(tài)。

慢性意識(shí)障礙

慢性意識(shí)障礙（DOC）是一種保持睡眠覺(jué)醒周期但對(duì)外界和自身無(wú)認(rèn)知或很低的認(rèn)知的狀態(tài)，一般認(rèn)為腦損傷后數(shù)天或1個(gè)月后進(jìn)入該狀態(tài)，包括植物狀態(tài)（VS）或無(wú)反應(yīng)覺(jué)醒綜合征（UWS）和微意識(shí)狀態(tài)（MCS）。

VS或UWS（VS/UWS）有覺(jué)醒周期，對(duì)周圍環(huán)境及自身無(wú)認(rèn)知；MCS對(duì)周圍環(huán)境及自身有微小的認(rèn)知，但重復(fù)性差。目前臨床行為評(píng)估以昏迷恢復(fù)量表修改版（CRS-R）評(píng)分作為金標(biāo)準(zhǔn)，CRS-R量表包括六個(gè)子量表，包括聽(tīng)覺(jué)、視覺(jué)、運(yùn)動(dòng)、言語(yǔ)、交流、喚醒度。雖然該量表從不同功能評(píng)估意識(shí)狀況，但此類患者受言語(yǔ)、運(yùn)動(dòng)等功能影響，對(duì)指令跟隨在行為上常常不能顯現(xiàn)，因此會(huì)存在不同程度的誤診。

臨床上意識(shí)障礙患者的行為評(píng)估受言語(yǔ)、認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)等功能障礙的影響，很難準(zhǔn)確地進(jìn)行。隨著科技的發(fā)展及跨學(xué)科合作，fMRI、PET-CT、基于腦電圖的事件誘發(fā)電位、腦機(jī)接口（BCI）等已廣泛應(yīng)用于該領(lǐng)域。

因fMRI、PET-CT較昂貴、非床邊、重復(fù)性差，而神經(jīng)電生理檢查可床邊操作、便攜、可重復(fù)性高，臨床很多研究采用神經(jīng)電生理檢查作為檢測(cè)意識(shí)的方法。近十年腦機(jī)接口是一個(gè)比較前沿的方法，其是不依賴神經(jīng)肌肉，通過(guò)腦電可控制外周機(jī)械的技術(shù)；在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，過(guò)去在癱瘓患者中應(yīng)用較多，近幾年在意識(shí)障礙中的研究逐漸增多。通過(guò)腦電反應(yīng)可分析DOC患者是否存在隱匿性的指令跟隨能力，并可在線反饋形成通信功能，從而判斷患者的意識(shí)狀態(tài)。

腦電圖

腦電圖與腦生物代謝密切相關(guān)，反映的是大腦皮質(zhì)的生物電活動(dòng)，可直接反映腦功能。在臨床使用廣泛，從最初的腦電圖分級(jí)到腦電圖定量分析，有大量的研究表明腦電圖可以評(píng)估腦功能及預(yù)測(cè)預(yù)后，甚至腦電圖作為基礎(chǔ)貫穿于所有的腦電活動(dòng)檢測(cè)中。例如，腦電圖分級(jí)認(rèn)為級(jí)別越高者的預(yù)后越差，建立在計(jì)算方法上的有熵、近熵值等方法也可以評(píng)估。

體感誘發(fā)電位（SEP）

SEP檢查較腦電圖檢查因不受意識(shí)、睡眠、****物影響，有一定優(yōu)勢(shì)。美國(guó)神經(jīng)病學(xué)院已經(jīng)把SEP作為非創(chuàng)傷性意識(shí)障礙患者預(yù)后評(píng)估的一種方法。SSEP一般采用N20潛伏期來(lái)預(yù)測(cè)意識(shí)恢復(fù)的幾率，SEP主要評(píng)估指標(biāo)是N20存在與否以及潛伏期；N20存在一般預(yù)后較好，N20缺失提示預(yù)后不良，一般多用于急性期意識(shí)預(yù)測(cè)。

事件相關(guān)誘發(fā)電位

意識(shí)障礙患者因保留丘腦皮層反饋連接，殘余的皮層可處理信息，甚至還保存對(duì)語(yǔ)義處理能力。事件相關(guān)誘發(fā)電位檢查中，給予事件刺激后，意識(shí)障礙患者殘存認(rèn)知可以處理信息，在腦電中可獲取事件相關(guān)的電信號(hào)，如P300、N400、MMN等成分。研究認(rèn)為有上述成分的存在，可以用于區(qū)分MCS和VS，或者預(yù)測(cè)患者的預(yù)后。

腦機(jī)接口技術(shù)原理

腦機(jī)接口通過(guò)采集和分析腦電信號(hào)，經(jīng)處理后轉(zhuǎn)換為輸出信號(hào)，控制外部的設(shè)備。腦電采集有非侵入性頭皮電極和侵入性皮層電極。侵入性電極特點(diǎn)為信號(hào)良好，但存在手術(shù)以及感染風(fēng)險(xiǎn)，操作麻煩。

目前在腦機(jī)接口的研究中，大多數(shù)采用非侵入性頭皮電極。腦電經(jīng)濾波后進(jìn)行特征提取，常用的方法有時(shí)域分析、頻率分析、時(shí)頻分析和時(shí)空分析。之后進(jìn)行特征分類，也就是計(jì)算方法；常用方法有支持向量機(jī)、貝葉斯分類器、線性分類器等。最后將其轉(zhuǎn)換為控制命令來(lái)控制外接設(shè)備。部分意識(shí)障礙患者殘存認(rèn)知功能，可能保留有加工處理外部信息的能力，腦機(jī)接口可檢測(cè)此類患者在外界事件刺激時(shí)產(chǎn)生的腦電信號(hào)并給予反饋，從而可以與外界進(jìn)行交流。

從采集數(shù)據(jù)到數(shù)據(jù)處理后反饋流程見(jiàn)圖1。

基于不同腦電信號(hào)的腦機(jī)接口臨床應(yīng)用

腦機(jī)接口是依靠提取大腦特征性腦電信號(hào)，并使用這些信號(hào)來(lái)控制外在設(shè)備。這些特征信號(hào)大致有事件相關(guān)誘發(fā)電位的N200、P300、MMN、SSVEP及運(yùn)動(dòng)想象、慢皮層電位等信號(hào)。

基于P300的腦機(jī)接口：P300是大腦對(duì)外界事件或刺激后300ms出現(xiàn)的一個(gè)正向波；P300可由視覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)、視聽(tīng)覺(jué)、觸覺(jué)事件誘發(fā)。

視覺(jué)P300腦機(jī)接口：一般視覺(jué)P300穩(wěn)定性、可靠性比較強(qiáng)，但意識(shí)障礙患者不能控制眼球，基于單視覺(jué)P300的腦機(jī)接口在意識(shí)障礙中應(yīng)用目前文獻(xiàn)中未能找到；所了解到是基于視覺(jué)P300和SSVEP多模態(tài)腦機(jī)接口在DOC應(yīng)用。有研究使用基于視覺(jué)P300和SSVEP的多模態(tài)腦機(jī)接口檢測(cè)DOC患者意識(shí)，實(shí)驗(yàn)納入8例患者（4例VS、3例MCS、1例LIS），在患者面前的顯示器上放一張自己照片和一張不熟悉的照片，要求注視自己的照片或別人的照片，并要求默數(shù)目標(biāo)邊框閃爍的次數(shù)。結(jié)果在1例VS患者和1例MCS患者在要求注視自己的照片或別人的照片的在線準(zhǔn)確率分別為67.3%和65.3%，明顯高于隨機(jī)概率，并且檢測(cè)到P300和SSVEP。之后有專家把該范式用于識(shí)別數(shù)字和簡(jiǎn)單加減法的實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)在5例DOC（2例VS，1例MCS）患者的在線準(zhǔn)確率高于隨機(jī)概率，并檢測(cè)到P300和SSVEP。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在基于視覺(jué)P300的腦機(jī)接口檢測(cè)DOC患者對(duì)情緒刺激的反應(yīng)中，8例DOC患者，在顯示器上隨機(jī)出現(xiàn)2段哭和笑的電影片段，要求注視目標(biāo)，并默數(shù)目標(biāo)閃爍的次數(shù)，基于P300的腦機(jī)接口檢測(cè)的在線準(zhǔn)確率高于隨機(jī)水平；從而證實(shí)這3例DOC患者有情緒認(rèn)知功能和指令追隨能力。

系列研究表明，基于P300和SSVEP的腦機(jī)接口可以檢測(cè)DOC患者是否存在指令跟隨及交流能力，可做為臨床行為評(píng)估的輔助工具。

聽(tīng)覺(jué)P300腦機(jī)接口：聽(tīng)覺(jué)P300用于DOC患者的研究頗多。采用患者自己的名字作為靶刺激，隨機(jī)給予DOC患者聽(tīng)自己的名字和一些不熟悉的名字，或要求患者默數(shù)自己名字出現(xiàn)的次數(shù)或不熟悉名字出現(xiàn)的次數(shù)，在部分MCS患者發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)的P300波，考慮與命令追隨有關(guān)；而MCS患者P300潛伏期延長(zhǎng)，考慮與處理信息過(guò)程有關(guān)。有研究使用腦機(jī)接口基于聽(tīng)覺(jué)oddball范式實(shí)驗(yàn)檢測(cè)意識(shí)障礙患者對(duì)指令的響應(yīng)，18例患者（13例MCS，3例VS，2例LIS）和16名健康人，基于聽(tīng)覺(jué)隨機(jī)出現(xiàn)母語(yǔ)的“YES”“NO”“GO”“STOP”，被試者的任務(wù)是計(jì)算目標(biāo)出現(xiàn)的次數(shù)，并相應(yīng)問(wèn)答“YES”和“NO”問(wèn)題。結(jié)果幾乎所有健康者給予刺激后出現(xiàn)P300波，1例LIS和1例MCS患者觀察到刺激后出現(xiàn)P300波，其他DOC患者在刺激后未檢測(cè)到P300。健康者的在線準(zhǔn)確率為（73±23）%，只有1例LIS患者在線準(zhǔn)確率為60%，另1例LIS患者準(zhǔn)確率只有20%，其他DOC患者不能使用腦機(jī)接口進(jìn)行功能性交流，線下準(zhǔn)確率較在線準(zhǔn)確率高。

雖然聽(tīng)覺(jué)范式較視覺(jué)范式準(zhǔn)確率低，但對(duì)眼球運(yùn)動(dòng)或視覺(jué)異常的患者來(lái)，聽(tīng)覺(jué)范式更適合這類患者。

視聽(tīng)覺(jué)P300腦機(jī)接口：有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)基于視聽(tīng)覺(jué)腦機(jī)接口較單一的聽(tīng)覺(jué)或視覺(jué)腦機(jī)接口性能高。有研究使用腦機(jī)接口和CRS-R兩種方法評(píng)估13例DOC患者（8例VS，5例MCS）的交流功能，發(fā)現(xiàn)7例患者CRS-R評(píng)估中無(wú)臨床行為表現(xiàn)，但在腦機(jī)接口中腦電有響應(yīng)；并且有4例患者在后期隨訪中臨床行為出現(xiàn)功能性交流即脫離MCS，恢復(fù)意識(shí)。研究發(fā)現(xiàn)使用腦機(jī)接口和CRS-R兩種方法評(píng)估14例DOC患者的視覺(jué)定位功能；腦機(jī)接口方法發(fā)現(xiàn)4例患者存在視覺(jué)定位，其中有1例患者在CRS-R臨床評(píng)估無(wú)視覺(jué)定位。在另一視覺(jué)追蹤的研究中發(fā)現(xiàn)，腦機(jī)接口方法檢測(cè)到視覺(jué)追蹤早于CRS-R評(píng)測(cè)方法。

因此基于腦機(jī)接口評(píng)估DOC較傳統(tǒng)CRS-R臨床評(píng)估更敏感，可以輔助CRS-R評(píng)估DOC患者的意識(shí)狀態(tài)，并有預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值。后續(xù)很多研究都采用視聽(tīng)多模態(tài)適合DOC患者應(yīng)用。

觸覺(jué)P300腦機(jī)接口：基于觸覺(jué)P300的腦機(jī)接口應(yīng)用于游戲手柄、輪椅控制、ALS患者使用打印機(jī)等實(shí)驗(yàn)。研究表明基于觸覺(jué)-聽(tīng)覺(jué)腦機(jī)接口性能較單觸覺(jué)腦機(jī)接口高。另有研究使用基于觸覺(jué)P300的腦機(jī)接口檢測(cè)DOC患者的指令跟隨和交流。該研究納入12例UWS患者，采用2個(gè)不同的觸覺(jué)刺激范式，一個(gè)范式（VT2）是將2個(gè)振動(dòng)刺激器分別固定在于患者的左右手腕上，另一個(gè)范式（VT3）是將3個(gè)振動(dòng)刺激器分別固定于患者的左右手腕及背部，每例患者至少執(zhí)行1次。讓患者在心里默數(shù)目標(biāo)振動(dòng)的次數(shù)，可誘發(fā)P300波。EEG記錄時(shí)間長(zhǎng)度為刺激前100ms至刺激后600ms，數(shù)據(jù)經(jīng)處理分類后判斷患者是否有命令跟隨及“是”和“否”交流能力。發(fā)現(xiàn)有2例UWS患者在VT3中可以通過(guò)交流測(cè)試，其中1例患者的前兩次測(cè)試準(zhǔn)確率大于70%，第3次準(zhǔn)確率下降，而第4次測(cè)試的準(zhǔn)確率達(dá)到100%。該研究認(rèn)為基于觸覺(jué)的腦機(jī)接口對(duì)DOC患者有重要的評(píng)估價(jià)值，并強(qiáng)調(diào)重復(fù)性評(píng)估的重要性。另一項(xiàng)研究中，給予8例UWS和4例MCS-的DOC患者使用基于觸覺(jué)P300的腦機(jī)接口范式，第一個(gè)范式VT2（左右手腕上固定刺激器），左側(cè)刺激概率為7/8，右側(cè)刺激概率為1/8，要求默數(shù)右側(cè)刺激次數(shù)，腦機(jī)接口性能結(jié)果為70%，認(rèn)為高于隨機(jī)水平，因此增加一個(gè)刺激為VT3（左右手腕、右腳各固定一個(gè)刺激器），性能要求閾值在70%以上，右腳刺激概率為6/8作為標(biāo)準(zhǔn)刺激，左右手腕刺激概率各1/8作為偏差刺激。在訓(xùn)練時(shí)要求患者回答6個(gè)自定義的問(wèn)題，協(xié)議在30s內(nèi)注意力集中左手答案是“YES”，注意力集中在右手答案為“NO”。結(jié)果發(fā)現(xiàn)有1例MCS患者可以執(zhí)行指令，在偏差刺激時(shí)出現(xiàn)明顯P300波，并且6個(gè)問(wèn)題可以回答其中一個(gè)。

因此，基于觸覺(jué)P300的腦機(jī)接口可以作為一些對(duì)臨床指令無(wú)顯性反應(yīng)的DOC患者提供輔助檢測(cè)。范式較復(fù)雜，且DOC患者可能存在感覺(jué)異常，臨床實(shí)施有困難，目前研究報(bào)道并不多。

基于運(yùn)動(dòng)想象的腦機(jī)接口

在想象肢體運(yùn)動(dòng)時(shí)，運(yùn)動(dòng)區(qū)域的mu（8~12Hz）和beta（13~30Hz）節(jié)律有明顯變化。在準(zhǔn)備運(yùn)動(dòng)或運(yùn)動(dòng)時(shí)，大腦對(duì)側(cè)運(yùn)動(dòng)皮層mu和beta節(jié)律的明顯下降，通常稱為事件相關(guān)去同步（ERD）；若在運(yùn)動(dòng)的結(jié)束時(shí)出現(xiàn)了mu和beta節(jié)律的明顯上升，通常稱為事件相關(guān)同步（ERS）?；谶\(yùn)動(dòng)想象的mu和beta節(jié)律可以作為腦機(jī)接口的控制信號(hào)。

對(duì)于意識(shí)障礙患者的評(píng)估，可通過(guò)分析與運(yùn)動(dòng)想象的相關(guān)ERD或ERS區(qū)域來(lái)區(qū)分不同的任務(wù)的準(zhǔn)確性，而判斷DOC患者是否有理解和執(zhí)行指令的能力。19%的MCS或VS患者可能出現(xiàn)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)節(jié)律激活，有些患者表現(xiàn)出持續(xù)關(guān)注、反應(yīng)選擇、工作記憶、語(yǔ)言理解。有專家在4例MCS患者中使用2種運(yùn)動(dòng)想象（握緊右手和擺動(dòng)腳趾），訓(xùn)練患者通過(guò)視覺(jué)和聽(tīng)覺(jué)反饋調(diào)節(jié)可靠地感覺(jué)運(yùn)動(dòng)節(jié)律作為腦機(jī)接口的通信通道。研究發(fā)現(xiàn)，4例患者腦區(qū)都有明顯激活，并提供實(shí)時(shí)反饋以改善喚醒，在多次試驗(yàn)中觀察到的一致的激活。因基于運(yùn)動(dòng)想象腦機(jī)接口需要長(zhǎng)時(shí)間的培訓(xùn)，并且受意識(shí)波動(dòng)影響，很難實(shí)現(xiàn)性能一致性。另外存在對(duì)兩類運(yùn)動(dòng)想象腦電信號(hào)的識(shí)別率較高，而對(duì)三類或者更多類運(yùn)動(dòng)想象腦電信號(hào)的識(shí)別率很低的問(wèn)題。因此基于運(yùn)動(dòng)想象腦機(jī)接口在DOC領(lǐng)域的研究并不多。

慢皮層電位（SCP）

SCP是大腦皮質(zhì)層的EEG腦電信號(hào)中那些極低頻率成分，頻率一般在0.1~2Hz。SCP與運(yùn)動(dòng)相關(guān)，思維活動(dòng)顯著時(shí)，大腦皮層的興奮性增強(qiáng)，SCP發(fā)生負(fù)向變換；思維活動(dòng)減弱時(shí)，大腦皮層的興奮度降低，SCP發(fā)生正向變換。SCP是可由人自由調(diào)控的，因此可以作為腦機(jī)接口信號(hào)。因SCP信號(hào)緩慢，需要長(zhǎng)時(shí)間大量的培訓(xùn)，并且受到出汗、電極位置飄移和非神經(jīng)元電信號(hào)干擾等影響。DOC患者不能配合，注意集中時(shí)間短；因此基于SCP的腦機(jī)接口不適合DOC患者使用。

DOC患者受意識(shí)水平、運(yùn)動(dòng)功能、言語(yǔ)功能、感覺(jué)功能、視聽(tīng)功能等影響，臨床量表評(píng)估存在一些局限性，造成一定的誤診。有學(xué)者認(rèn)為DOC患者有殘存的意識(shí)認(rèn)知，可以處理信息，只是不能顯性表示，腦機(jī)接口正好可以檢測(cè)腦活動(dòng)的信號(hào)。

腦機(jī)接口采用基于腦電圖的認(rèn)知信號(hào)，作為與外界形成通信交流的工具，可以檢測(cè)DOC患者殘存的認(rèn)知，判斷患者是否有“命令跟隨”和“交流”功能。目前的研究表明可以在臨床無(wú)顯性“命令跟隨”和“交流”行為的DOC患者中檢測(cè)到“命令跟隨”和“交流”功能，并可實(shí)時(shí)反饋，可彌補(bǔ)臨床行為學(xué)評(píng)估的不足；因此腦機(jī)接口可做為臨床行為評(píng)估的輔助工具。

腦機(jī)接口在DOC患者使用的核心技術(shù)是腦對(duì)外在刺激的響應(yīng)檢測(cè)，通過(guò)以上闡述比較，基于視聽(tīng)多模態(tài)P300信號(hào)應(yīng)用相對(duì)較多。但是目前腦機(jī)接口在DOC領(lǐng)域的使用仍存在一些局限性，如受DOC患者意識(shí)波動(dòng)及注意力集中時(shí)間短的影響，腦機(jī)接口難取得性能一致性。