以大模型加速新藥研發(fā)，成本降低70%：一家大廠的「云端」實(shí)戰(zhàn)（1）

最近幾年，AI 加持下的新藥研發(fā)成為被寄予厚望的賽道之一。

從流程上看，藥物研發(fā)分為藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前研究、臨床研究、審批與上市四個(gè)階段。醫(yī)藥界有一個(gè)「雙十定律」的說(shuō)法 —— 即需要超過(guò) 10 年時(shí)間、10 億美元的成本，才有可能成功研發(fā)出一款新藥。即使如此，也只有約 10% 新藥能被批準(zhǔn)進(jìn)入臨床期。
目前，AI 技術(shù)的參與主要集中于藥物發(fā)現(xiàn)階段。挑戰(zhàn)在于，雖然 AI 技術(shù)加快了一部分工作的推進(jìn)速度，但 AI 技術(shù)與藥物研發(fā)的 “聯(lián)姻” 并不是一蹴而就的，囿于算法低效、數(shù)據(jù)割裂、數(shù)據(jù)安全、算力瓶頸等挑戰(zhàn)，藥物研發(fā)仍然是一項(xiàng)高風(fēng)險(xiǎn)、長(zhǎng)周期、高成本的工作。
鑒于「AI 新藥研發(fā)」還處于待普及階段，學(xué)界和業(yè)界都在探索一種更好的技術(shù)落地模式。數(shù)據(jù)、算法、算力，并列為人工智能技術(shù)發(fā)展的三大要素，也在某種程度上決定了 AI 新藥研發(fā)能夠以何種速度走到最后一步。研發(fā)團(tuán)隊(duì)需要具備的條件很多：大量數(shù)據(jù)資源、充足的算力以及強(qiáng)大的技術(shù)積累。在這樣的情況下，在數(shù)據(jù)、算法、算力三方面均有深厚實(shí)力的大廠似乎更能扛起這份責(zé)任。
路漫漫其修遠(yuǎn)兮，究竟該如何解決遇到的挑戰(zhàn)？
盤(pán)古藥物分子大模型，為新藥研發(fā)提質(zhì)增效
對(duì)于西安交大一附院的劉冰教授來(lái)說(shuō)，「雙十定律」給他帶來(lái)的體會(huì)尤其深刻。
2020 年，劉冰教授所在的團(tuán)隊(duì)正在嘗試研發(fā)一種名為「Drug X」的超級(jí)抗菌藥。然而細(xì)菌的進(jìn)化速度是非常驚人的，很多時(shí)候可能等不及一款新藥上市，細(xì)菌就已經(jīng)產(chǎn)生了對(duì)這款藥物的耐藥性。近四十年來(lái)，領(lǐng)域內(nèi)都未有新類(lèi)別、新靶點(diǎn)的抗生素出現(xiàn)，有些被超級(jí)耐藥菌感染的病人甚至面臨無(wú)藥可用的局面。
「目前一款抗生素的研發(fā)費(fèi)用平均能達(dá)到 16 億美金，如果這款抗生素在還沒(méi)有面世的階段被發(fā)現(xiàn)了細(xì)菌對(duì)它的耐藥性，就等于 16 億美金直接打水漂了。」劉冰教授表示。
想要研制一款超級(jí)抗菌藥，就相當(dāng)于和「耐藥性的產(chǎn)生」進(jìn)行一場(chǎng)時(shí)間賽跑。
傳統(tǒng)的藥物研發(fā)方式顯然是不夠快的，我們可以粗略算一算：藥物研發(fā)平均周期超過(guò) 10 年，其中先導(dǎo)藥物的設(shè)計(jì)就需要 3 到 5 年之久?？蒲袌F(tuán)隊(duì)首先要從上億個(gè)小分子化合物中找到對(duì)目標(biāo)靶點(diǎn)最有效的那一個(gè)，在這個(gè)過(guò)程中，團(tuán)隊(duì)需要不斷地修改藥物結(jié)構(gòu)來(lái)提高其活性和成藥性。每一次更新藥物結(jié)構(gòu)都意味著合成路線、藥效評(píng)估實(shí)驗(yàn)等系列方案的重設(shè)和驗(yàn)證。
彼時(shí)，劉冰教授剛回國(guó)不久，實(shí)驗(yàn)室還在建設(shè)中，他想要帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)進(jìn)行 AI 輔助藥物設(shè)計(jì)，但在數(shù)據(jù)、算法、算力三方面都遇到了一些挑戰(zhàn)。
與華為云的合作機(jī)會(huì)讓他看到了新的可能。華為云在 2021 年正式推出了盤(pán)古藥物分子大模型，這是當(dāng)前業(yè)界參數(shù)最大的藥物分子大模型，主要面向藥物研發(fā)領(lǐng)域，提供結(jié)合預(yù)測(cè)、屬性預(yù)測(cè)、分子優(yōu)化與生成能力。
「在科研的整個(gè)過(guò)程中，可能一萬(wàn)次失敗里面才有一次成功。像我們這樣十多個(gè)人的團(tuán)隊(duì)，必須要依靠像 AI 這種新技術(shù)，才能繞開(kāi)既有壁壘，走出一條新路?！箘⒈淌诒硎?。
劉冰教授所遇到的壁壘，也正是現(xiàn)階段大多數(shù)科研團(tuán)隊(duì)和藥企所遇到的挑戰(zhàn)。而引入 AI 技術(shù)進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)的提升是相當(dāng)明顯的：在「藥物分子篩選」和「藥物分子優(yōu)化」這兩大環(huán)節(jié)，華為云盤(pán)古藥物分子大模型對(duì) Drug X 的研發(fā)提供了重要幫助。最終，在 AI 大模型的加持下，Drug X 先導(dǎo)藥的研發(fā)周期獲得了數(shù)十倍的加速，從數(shù)年縮短到數(shù)月，研發(fā)成本直接降低了 70%。
這種飛躍式提升是如何實(shí)現(xiàn)的？簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，華為云盤(pán)古藥物分子大模型接受了超大規(guī)模的化合物表征模型訓(xùn)練，預(yù)先對(duì) 17 億個(gè)藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行了學(xué)習(xí)，并對(duì)藥物分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行預(yù)測(cè)、打分。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，華為云盤(pán)古藥物分子大模型的成藥性預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率比傳統(tǒng)方式高 20%，幫助科研人員省去大量藥物設(shè)計(jì)的成本。此外，該模型還內(nèi)置了高效的分子生成器生成了 1 億個(gè)創(chuàng)新的類(lèi)藥物小分子篩選庫(kù)，結(jié)構(gòu)新穎性達(dá) 99.68%，為發(fā)現(xiàn)新藥創(chuàng)造了更多可能性。

盤(pán)古藥物分子大模型框架。圖源：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.03.31.485886v1.full
「盤(pán)古藥物分子大模型的訓(xùn)練前后花費(fèi)兩年的時(shí)間，華為云團(tuán)隊(duì)在模型架構(gòu)設(shè)計(jì)及驗(yàn)證、大規(guī)模百卡昇騰 NPU 的訓(xùn)練都遇到過(guò)挑戰(zhàn)，最后都一一解決了。」華為云 EIHealth 醫(yī)療智能體負(fù)責(zé)人喬楠博士介紹說(shuō)。
在這一模型的打造過(guò)程中，華為云團(tuán)隊(duì)首創(chuàng)了名為「圖 - 序列不對(duì)稱(chēng)條件自編碼器」的架構(gòu)，將藥物分子結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換成可量化的數(shù)值，可以更好地在數(shù)值空間定量地對(duì)藥物分子結(jié)構(gòu)與性質(zhì)進(jìn)行預(yù)測(cè)與推薦。在 AI 優(yōu)先推薦的藥物分子基礎(chǔ)上，科研人員可直接選擇評(píng)分較高的藥物分子進(jìn)行人工實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。
這一架構(gòu)的靈感來(lái)源于人類(lèi)認(rèn)識(shí)化合物的兩種方式：分子式和結(jié)構(gòu)式?！肝覀兘虝?huì) AI 用同樣的方法學(xué)習(xí)化合物的分子式和結(jié)構(gòu)式，設(shè)計(jì)了這樣一個(gè)圖和序列不對(duì)稱(chēng)的算法架構(gòu)，它的兩端采用的是兩種不同的深度學(xué)習(xí)架構(gòu)，圖部分采用了圖深度學(xué)習(xí)、圖卷積的方法，序列部分采用了 Transformer 架構(gòu)。」喬楠博士表示。

盤(pán)古藥物分子大模型的圖 - 序列不對(duì)稱(chēng)條件自編碼器架構(gòu)。

在縮短研發(fā)時(shí)間、降低研發(fā)成本之外，盤(pán)古藥物分子大模型還能夠?qū)Y選后的先導(dǎo)化合物進(jìn)行定向優(yōu)化，通過(guò)更科學(xué)的藥物結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，降低新藥可能對(duì)人體產(chǎn)生的毒副作用。
在相關(guān)論文發(fā)表前，華為云團(tuán)隊(duì)對(duì)盤(pán)古藥物分子大模型進(jìn)行了多項(xiàng)測(cè)試，結(jié)果表明，該模型在化合物 - 靶標(biāo)相互作用預(yù)測(cè)、化合物 ADME/T（吸收、分配、代謝、排泄、毒性）屬性評(píng)分、化合物分子生成與優(yōu)化等 20 余項(xiàng)藥物發(fā)現(xiàn)任務(wù)上實(shí)現(xiàn)了 SOTA（性能最優(yōu)），可賦能藥物發(fā)現(xiàn)全鏈條任務(wù)。
正如喬楠博士所說(shuō)，如果說(shuō)相關(guān)領(lǐng)域內(nèi)的科研是「科學(xué)」，那么盤(pán)古藥物設(shè)計(jì)大模型就是「技術(shù)」，科學(xué)與技術(shù)與相輔相成，才能讓基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)快速轉(zhuǎn)化為一個(gè)可以運(yùn)用到實(shí)際場(chǎng)景的成果。在近兩年的商用中，已有多家藥企借助盤(pán)古藥物分子大模型設(shè)計(jì)出了具備良好活性的新分子。
其中，微芯生物在腫瘤藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域基于華為云能力，將藥物設(shè)計(jì)效率提升 1/3，分子優(yōu)化后結(jié)合能提升 40%，加速腫瘤領(lǐng)域藥物研發(fā)創(chuàng)新研究。
旺山旺水在中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)新藥物的系列研發(fā)工作中，靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)效率提升 3 倍，分子設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)時(shí)間及資金成本節(jié)省 60％以上，高靶向性化合物的優(yōu)化設(shè)計(jì)和驗(yàn)證工作量降低五倍以上。