阿諾、先聲自研，百濟(jì)引進(jìn)，TNFR2能否成為腫瘤免疫下一張“王牌”？|專家點(diǎn)評(píng)

繼 PD-1、CD47、TIGIT 靶點(diǎn)之后，腫瘤免疫療法家族再添新成員 —— 腫瘤壞死因子受體 2（TNFR2）。

TNFR2 是腫瘤壞死因子受體超家族 (tumor necrosis factor receptor superfamily, TNFRSF) 的成員之一，主要在腫瘤微環(huán)境中的調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Regulatory T Cells, 以下簡(jiǎn)稱 “Tregs”）和腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)。

眾所周知，Tregs 通過免疫抑制性反應(yīng)在維持機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)中扮演著重要角色，調(diào)節(jié) Tregs 的功能是一種經(jīng)證實(shí)的有效癌癥治療策略。第一代免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑 Ipilimumab 的重要機(jī)制之一就是通過減少 Tregs 的數(shù)量來達(dá)到治療腫瘤的目的。然而 Ipilimumab 抗體往往會(huì)將正常組織、血液中的 Tregs 一網(wǎng)打盡，從而引發(fā)全身毒性或者嚴(yán)重的自身免疫反應(yīng)。

因此，在不影響整個(gè)免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的前提下，如何特異性調(diào)節(jié) Tregs 是腫瘤治療的關(guān)鍵。

“TNFR2 靶點(diǎn)的不同之處在于能夠特異性清除腫瘤內(nèi)部的 Tregs。TNFR2 在腫瘤微環(huán)境的 Tregs 中高表達(dá)，尤其在具有高抑制活性的 Tregs 中才會(huì)表達(dá)，其表達(dá)出來的組織特異性或腫瘤特異性，在腫瘤微環(huán)境層面表現(xiàn)出巨大的****用潛力，從而為腫瘤治療提供了一種新策略。” 阿諾醫(yī)****全球研發(fā)負(fù)責(zé)人何南海博士說。

在剛剛結(jié)束的美國(guó)癌癥協(xié)會(huì) AACR 虛擬會(huì)議上，涵蓋阿諾醫(yī)****等多家制****公司的在研 TNFR2 管線相繼亮相。目前，全球最快的 TNFR2 在研管線已經(jīng)進(jìn)入臨床 I 期研究階段。

TNFR2 能否成為腫瘤免疫治療的下一張 “王牌”？目前全球研發(fā)現(xiàn)狀又如何？

單****效果比肩“PD-1”，聯(lián)合用****效果更佳

TNFR2 是腫瘤壞死因子（TNF）的受體之一，與受體 TNF 結(jié)合后，通過激活典型和非典型的 NF-kB 通路來控制細(xì)胞的生存和增殖。

與 TNFR1 不同，TNFR2 僅在機(jī)體淋巴系統(tǒng)的少數(shù)亞群表達(dá)，如強(qiáng)抑制性 Tregs、髓源抑制性細(xì)胞（MDSCs）、內(nèi)皮細(xì)胞和生長(zhǎng)過程中的選擇性神經(jīng)元中，尤其在腫瘤微環(huán)境中高表達(dá)。同時(shí)還在多種腫瘤細(xì)胞表面大量表達(dá)，包括卵巢癌、結(jié)直腸癌等，具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖的功能。

大量研究顯示，TNFR2 抑制劑能夠特異性抑制在腫瘤微環(huán)境中高表達(dá) TNFR2 的 Tregs 的增殖和功能，同時(shí)特異性殺傷腫瘤細(xì)胞，用于抗腫瘤治療；而 TNFR2 激活劑則可以激活 Tregs 細(xì)胞，抑制效應(yīng)性 T 細(xì)胞（Effector T Cells，以下簡(jiǎn)稱 “Teff”），進(jìn)而下調(diào)免疫反應(yīng)，可以用于自身免疫疾病治療。

具體而言，在自身免疫微環(huán)境中，自身反應(yīng)性 CD8⁺Teff 比免疫抑制性 CD4⁺Tregs 更豐富，導(dǎo)致組織破壞。而 TNFR2 激動(dòng)劑通過上調(diào) Tregs 和選擇性消除自身反應(yīng)性 Teffs 來恢復(fù)免疫平衡；在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞被 Tregs 浸潤(rùn)，抑制 Teff，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。而 TNFR2 通過清除 Tregs 和激活 Teff 來恢復(fù)免疫平衡，殺傷腫瘤細(xì)胞

有研究報(bào)道指出，TNFR2 已經(jīng)成為免疫逃逸、腫瘤生長(zhǎng)以及檢查點(diǎn)阻斷抵抗性的潛在誘因。TNFR2 抑制劑抗體能夠抑制人卵巢癌細(xì)胞和腫瘤相關(guān) Tregs 的增殖。

表達(dá) CTLA-4 或 PD-1 的 Tregs 亞群在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，但是利用 CTLA-4 或 PD-1 抗體調(diào)節(jié) Tregs 時(shí)，會(huì)導(dǎo)致免疫失調(diào)甚至嚴(yán)重的自身免疫疾病等副作用。同時(shí)通過調(diào)節(jié) Tregs 發(fā)揮作用的 TNFR2 是否也會(huì)面臨毒副作用限制

多項(xiàng)研究表明，TNFR2 可能對(duì)腫瘤微環(huán)境具有特異識(shí)別性，甚至比其他免疫療法更能針對(duì)性地治療腫瘤，安全性更強(qiáng)。

事實(shí)上，這種選擇性與 TNFR2 的分布和表達(dá)密切相關(guān)。TNFR2 在其他細(xì)胞類型中的表達(dá)受限，為其成為一種更具選擇性的療法提供了理論依據(jù)。

研究人員發(fā)現(xiàn)缺乏 TNFR2 基因的小鼠表現(xiàn)出了更好的抗腫瘤免疫應(yīng)答反應(yīng)，而且沒有引發(fā)全身自身免疫反應(yīng)。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn) TNFR2 的缺失只影響了在腫瘤微環(huán)境中高表達(dá)的 Tregs 群體，而其他組織中的 Tregs 仍然正常工作，維持免疫系統(tǒng)平衡。

“Treg 相關(guān)的抗腫瘤治療策略關(guān)鍵在于是否能夠有效且精準(zhǔn)地調(diào)節(jié) Tregs，而 TNFR2 能夠選擇性調(diào)節(jié) Tregs，與其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑相比更具有特異性?！?何南海說。

“腫瘤免疫檢查點(diǎn)治療雖然取得了突破性進(jìn)展，但是依靠聯(lián)合用****提高治療效果已經(jīng)成為一種開發(fā)趨勢(shì)。TNFR2 作為特異性調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的靶點(diǎn)，其在聯(lián)合用****的潛力也將逐漸被挖掘。阿諾醫(yī)****在研 TNFR2 靶點(diǎn)的開發(fā)策略也是聯(lián)合用****，預(yù)計(jì)在聯(lián)合用****中更能夠特異性激活抗腫瘤活性，從而更大程度地發(fā)揮****效。” 何南海表示。

何南海在生輝的采訪中表示，阿諾醫(yī)****在研 TNFR2 抑制劑在動(dòng)物模型單獨(dú)給****試驗(yàn)中顯示出了良好的抗腫瘤活性，結(jié)合 PD- (L) 1 效果更為顯著。

“作為調(diào)節(jié)免疫的一種強(qiáng)有力手段，Treg 靶點(diǎn)具有很大的潛力，未來 TNFR2 的研究也將逐漸成為熱門賽道。TNFR2與其他靶點(diǎn)聯(lián)合用****的治療效果在未來完全有潛力比肩‘PD-(L)1’ 所帶來的驚喜。”

開始產(chǎn)業(yè)化，潛力巨大

與 PD-1、LAG-3、4-1BB 相比，近年來 TNFR2 的基礎(chǔ)研究并不算火熱。在 Google Scholar 上搜索 TNFR2 關(guān)鍵詞，從 2017 年到 2021 年間共發(fā)表了 8330 篇學(xué)術(shù)論文，而 PD-1 共有 63700 篇，LAG-3 有 16400 篇，4-1BB 有 10300 篇學(xué)術(shù)論文。

“現(xiàn)代腫瘤免疫治療始于 2011 年，目前對(duì)于腫瘤免疫治療的整體認(rèn)識(shí)還處于起步階段。自免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑問世以來，無論是學(xué)界還是產(chǎn)業(yè)界一開始都只在探尋與 CTLA-4/PD-(L) 1 機(jī)制相似的靶點(diǎn)。而TNFR2在老鼠中的基因敲除試驗(yàn)顯示，它的缺失對(duì)于穩(wěn)態(tài)免疫系統(tǒng)的影響甚小，所以其潛力一度被忽視?！?何南海補(bǔ)充道。

不過，隨著對(duì)于新靶點(diǎn)的不斷深入挖掘，TNFR2 的重要性日漸受到關(guān)注。根據(jù) Clinicaltrials.gov 數(shù)據(jù)查詢，全球共有 40 項(xiàng)針對(duì) TNFR2 靶點(diǎn)的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

可以說，TNFR2 正在成為腫瘤免疫治療的潛在新靶點(diǎn)，其抑制劑的開發(fā)更是成為當(dāng)前抗癌新****研究的熱點(diǎn)。

“從 TNFR2 的全球研發(fā)進(jìn)展來看，入局者已經(jīng)不在少數(shù)，不過整體進(jìn)展相差不大，絕大多數(shù)公司還處于早期臨床前階段，最快的研發(fā)進(jìn)展推進(jìn)到了臨床 I 期階段?！?何南海這樣分析國(guó)內(nèi)外研發(fā)現(xiàn)狀。

根據(jù)目前已披露的資料，國(guó)內(nèi)外生物制****公司已經(jīng)相繼入局。國(guó)內(nèi)包括百濟(jì)神州、阿諾醫(yī)****、先聲****業(yè)等，國(guó)外包括 Boston Immune Technologies and Therapeutics（BITT）、BioInvent、HiFiBiO Therapeutics、Apexigen、Amgen 等。

2021 年 2 月，百濟(jì)神州超 1 億美元引進(jìn) BITT 在研 TNFR2 抑制劑抗體 BITE2101，雙方將共同推進(jìn)臨床 I 期試驗(yàn)，包括推進(jìn) TNFR2 與 PD-1 抗體替雷利珠單抗的聯(lián)合用****管線；先聲****業(yè)在 AACR 會(huì)議上連發(fā)三篇摘要，公布了在研 TNFR2 管線的體內(nèi)、體外試驗(yàn)數(shù)據(jù)；阿諾醫(yī)****也在 AACR 會(huì)議上公布了 TNFR2 在研管線最新進(jìn)展，數(shù)據(jù)顯示，AN3025 抗體活性很好，可以阻斷 TNFR2 與其配體結(jié)合，并單****抑制了 MC38 腫瘤生長(zhǎng)。

“TNFR2 的整體研發(fā)其實(shí)也是機(jī)遇和挑戰(zhàn)并存。一方面，TNFR2 研發(fā)賽道才剛剛開始，跑出來的機(jī)會(huì)很多；另一方面，開發(fā)速度、臨床開發(fā)策略及適應(yīng)癥的選擇等方面同樣面臨著嚴(yán)峻的考驗(yàn)。” 何南?？偨Y(jié)道。