專訪司同丨自動化合成生物技術(shù)加速科學(xué)研究，「暴力」破解+AI學(xué)習(xí)，為基礎(chǔ)理論的突破積累數(shù)據(jù)

這樣的夢想可能會成真，因為實驗室研究自動化正在成為一種趨勢，就像工廠的自動流水線一樣，機(jī)器會按照標(biāo)準(zhǔn)化的工作流程完成實驗操作。
中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院合成生物學(xué)研究所（以下簡稱 “合成所”）的司同研究員便是早期參與自動化合成生物技術(shù)構(gòu)建的人員之一，現(xiàn)在他還是深圳合成生物研究重大科技基礎(chǔ)設(shè)施（在建，以下簡稱”合成生物大設(shè)施"）的總工藝師。

2009 年從清華大學(xué)畢業(yè)后，司同赴美國伊利諾伊大學(xué)香檳分校（University of Illinois at Urbana-Champaign，縮寫 UIUC）趙惠民教授課題組攻讀博士學(xué)位，專業(yè)是合成生物學(xué)，2014 年博士畢業(yè)后繼續(xù)在該校開展博士后研究。
“博士畢業(yè)之后，我決定留在 UIUC，原因有兩個，一是自動化系統(tǒng)剛剛搭建好，二是博士期間已經(jīng)完成了大規(guī)模構(gòu)建合成生命，但是通用性的測試方法還是很欠缺，所以希望將研究繼續(xù)推進(jìn)下去。” 司同告訴生輝 SynBio。
2019 年 4 月，司同正式加入合成所，課題組方向為自動化合成生物技術(shù)，包括機(jī)器學(xué)習(xí)指導(dǎo)蛋白工程、基因組定向進(jìn)化等，用于開發(fā)微生物細(xì)胞工廠研究和生產(chǎn)燃料、****物、材料等。讓機(jī)器做簡單、重復(fù)、大規(guī)模的實驗

司同介紹，目前認(rèn)為生命在演化過程中，突變是沒有方向性的，之所以在不同的環(huán)境中呈現(xiàn)出不同的表型，是因為一個群體中更為適應(yīng)環(huán)境的基因突變會在長期演化中富集，這就是自然界的演化方式。
在實驗室中也可以模擬這一過程，即定向進(jìn)化，該方法發(fā)明人 Frances Arnold 教授獲得 2018 年諾貝爾化學(xué)獎。具體而言，首先需要設(shè)定一個目標(biāo)，例如生物合成某一化合物、靶向殺傷癌細(xì)胞等，之后再建立大規(guī)模的突變體，針對基因組中的不同基因，或蛋白質(zhì)中的不同氨基酸進(jìn)行突變，接著，利用高通量篩選方法識別更為接近目標(biāo)的突變體，作為新一輪定向進(jìn)化的起點。
“通過這一過程的反復(fù)迭代，可以快速獲得與目標(biāo)要求相符合的突變體，進(jìn)一步，也可以通過逆向工程解析其形成原理，來指導(dǎo)理性設(shè)計，其實更多采取的是一種‘暴力’破解的方法，” 司同表示，“但從蛋白到通路再到基因組水平，突變體庫的規(guī)模會變得十分巨大，大大超出了人工操作的范圍。‘暴力’破解的上限有多高？比較不同突變體的通量和準(zhǔn)確性又如何？這些都是人工操作時不可控制的因素?！?/span>
“為了滿足這些需求，機(jī)器人可能更適合做這些簡單、重復(fù)、需要大規(guī)模操作的工作。合成生物學(xué)一個重要的部分是標(biāo)準(zhǔn)化，但在當(dāng)時學(xué)術(shù)界更多的關(guān)注點還是在功能層面的‘對象’標(biāo)準(zhǔn)化，對于物理層面的‘過程’標(biāo)準(zhǔn)化研究并不多?！?趙惠民教授課題組在 UIUC 化學(xué)工程系，從化工的角度看，合成生物研究的過程標(biāo)準(zhǔn)化勢在必行。
于是從需求出發(fā)，團(tuán)隊決定建立一個全新的系統(tǒng)，解決規(guī)模化操作問題。“自動化合成生物技術(shù)的設(shè)計思路與汽車和手機(jī)的自動化生產(chǎn)線類似，但不同的是后兩者是肉眼可見的組裝過程，對于一個生物來說，很多生命過程例如 DNA 的組裝都是不可見的，所以需要開發(fā)新的、更適合自動化過程的合成生物技術(shù)?！?這是司同的主要關(guān)注點。課題組另一位研究生晁然（現(xiàn)為衍進(jìn)科技創(chuàng)始人），他更關(guān)注系統(tǒng)集成，開發(fā)自動化軟件和硬件，使其適用于合成生物實驗。
2014年，合成生物自動化設(shè)施的第一臺概念機(jī)在 UIUC 誕生，這臺概念機(jī)的模式目前已經(jīng)成功復(fù)制到了全球多個實驗室。
而深圳的合成生物大設(shè)施規(guī)模將是概念機(jī)的 30 倍以上，旨在打造用戶的 “云端實驗室” 和運(yùn)營者的 “智能實驗室” 二位一體的工業(yè)化合成生物研究平臺，將自動化、信息化與生物技術(shù)相融合，實現(xiàn)高通量、標(biāo)準(zhǔn)化合成生物研發(fā)能力，服務(wù)學(xué)術(shù)研究與工業(yè)應(yīng)用。
自動化技術(shù) + AI 技術(shù)讓 “遙遙無期” 變成 “有生之年”
細(xì)胞中各類生命大分子的復(fù)雜程度并不亞于廣袤的宇宙，傳統(tǒng)的生物技術(shù)過程像是一場漫長的無止境的核動力太空探索，旅行者 1 號已經(jīng)在太空中飛行了 40 多年，而自動化技術(shù)與 AI 技術(shù)的加成，則像是開發(fā)了曲率引擎，須臾之間便可完成星際旅行。
司同告訴生輝 SynBio，“對于單點突變而言，如果一個蛋白質(zhì)含有 300 個位點，每個位點有 19 種突變可能，那么一共需要構(gòu)建約 6000 個突變體，如果測試一個突變體的時間是半個小時，那么就需要小半年的時間完成。而自動化的設(shè)施可以提高‘暴力’破解的效率，如果將構(gòu)建和測試時間縮短到 5 秒，那么兩三天就可以完成測試。然而，如果涉及到蛋白質(zhì)的多點組合突變，就會造成‘維數(shù)災(zāi)難’”。
生命體的復(fù)雜性程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于一個蛋白質(zhì)，生命大分子不同排列組合之后的突變體數(shù)量是以指數(shù)型增長的，就算有自動化技術(shù)的加成，機(jī)器 24 小時不眠不休，完成時間也是以年為單位，“所以當(dāng)數(shù)量達(dá)到一個程度之后，就無法通過‘暴力’破解窮盡所有可能了，于是我們引入了 AI 技術(shù)，通過深度學(xué)習(xí)的方法尋找規(guī)律，可以預(yù)測實驗結(jié)果，優(yōu)化實驗設(shè)計，無需檢測每一個突變體。”

與近期熱門的 AlphaFold2 類似，人們無需在現(xiàn)實世界中合成蛋白質(zhì)，人工智能便可預(yù)測出十分接近真實蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，當(dāng)然前提是需要學(xué)習(xí)大量的數(shù)據(jù)。
“以前需要 10 年或 20 年完成的事情，可能一個月就可以完成。而且研究范式是固定的，可以應(yīng)用到個性化的需求當(dāng)中，從而降低了合成生物學(xué)進(jìn)入的門檻?！?下游領(lǐng)域或者行業(yè)的人無需完全掌握合成生物學(xué)的知識，只要按照標(biāo)準(zhǔn)流程進(jìn)行操作，即可獲得符合需求的菌株。為基礎(chǔ)理論的突破積累數(shù)據(jù)

司同表示，深圳的大設(shè)施無論從資金投入和規(guī)模上都是獨一檔，一般來說，并不是所有的設(shè)施都需要集成，也不是所有的設(shè)施都要自動化，而公司的設(shè)施設(shè)計也都會從具體的需求入手，配備不同的功能。
“深圳大設(shè)施要滿足的是合成生物學(xué)不同方向和層面的需求，而不是只關(guān)注在細(xì)胞工廠層面，而設(shè)施本身也會隨著學(xué)科發(fā)展而不斷升級，將來的目標(biāo)是任何的生物體系的合成生物學(xué)設(shè)計和改造，無論是動物或者植物，都可以在大設(shè)施里完成。” 司同告訴生輝 SynBio。
以化工行業(yè)發(fā)展的經(jīng)驗來看，無論是研究或產(chǎn)業(yè)化，從過程上進(jìn)行分析，所有的過程都可以拆分成有限個單元操作，生物系統(tǒng)也是如此，理論上也可以做到標(biāo)準(zhǔn)化和模塊化，這也正是司同團(tuán)隊在做的事情。
“當(dāng)然，以上只是實踐層次上的目標(biāo)，更深層次上的需求是解決合成生物學(xué)如何從‘黑箱’走向‘白箱’的問題，也就是定量合成生物學(xué)。” 司同表示。
中國科學(xué)院院士趙國屏和中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院副院長、深圳合成生物學(xué)創(chuàng)新研究院院長劉陳立在近日發(fā)文（點擊直達(dá)：我國迎來定量合成生物學(xué)發(fā)展重要契機(jī)）總結(jié)，提出要建設(shè)理論 (理性設(shè)計)、技術(shù) (合成能力)、工程 (自動化平臺) 三者相輔相成的合成生物學(xué)體系，進(jìn)而以此推動合成生物學(xué)研究由定性、描述性、局部性的研究，向定量、理論化和整體化的變革。
司同解釋道，“‘暴力’破解加 AI 技術(shù)也有解決不了的情況，這時候就需要生物學(xué)的理論化和數(shù)學(xué)化的基礎(chǔ)理論突破，需要建立在大數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，更好地處理數(shù)據(jù)、總結(jié)規(guī)律。大設(shè)施提供的是統(tǒng)計學(xué)的數(shù)據(jù)，而設(shè)施整體框架的建立以及靠直覺或者頓悟的思想提出則需要科學(xué)家的努力。”
據(jù)悉，深圳大設(shè)施建成之后，會對全球的科研人員開放，司同表示，大設(shè)施的建立能夠降低合成生物學(xué)研究的門檻，就可以讓更多的人以及技術(shù)參與到其中，共同推進(jìn)合成生物學(xué)的發(fā)展。寫在最后

司同被邀請為合成生物學(xué)競賽（以下簡稱 “競賽”）的評委，競賽匯聚頂級聯(lián)合發(fā)起方，旨在推倒產(chǎn)業(yè)與學(xué)術(shù)之間的 “高墻”，集結(jié)代表現(xiàn)在和未來的才智，打造中國合成生物頂級競賽和創(chuàng)新孵化平臺。
司同認(rèn)為，與不同學(xué)科、行業(yè)的人交流，有助于解決合成生物學(xué)的一些問題，“問題是釘子，而每個人手上都有不同的錘子，就會出現(xiàn)很多解決問題的辦法。此外競賽的平臺匯聚了產(chǎn)學(xué)研資政的多方資源，也是一個非常好的契機(jī)，把不同的要素集聚在一起，產(chǎn)生更多的碰撞?！?/span>