麻省理工學(xué)院海歸發(fā)明“活”材料，能自我修復(fù)，可用于軟骨修復(fù)和癌癥診療 | 專訪

有了這些材料，可以讓小樹苗在短短幾個月時間里長成一棵參天大樹；可以讓特制的益生細(xì)菌進(jìn)入人體的腸道，有針對性地對抗癌癥，治療炎癥出血，調(diào)節(jié)菌群平衡；還可以在寸草不生的火星上進(jìn)行人工光合作用，保障移民的生存……
這就是近年來材料合成生物學(xué)領(lǐng)域涌現(xiàn)的一個全新方向 —— 活體功能材料，由鐘超參與提出并大力推廣。

鐘超告訴 DeepTech，其實這一研究方向的很多靈感，來自于自然的生物材料體系。
在自然界中，很多生物材料都是活細(xì)胞參與構(gòu)筑的復(fù)合材料，一個典型的例子就是人體骨骼，經(jīng)過生物礦化過程形成多級的復(fù)合結(jié)構(gòu)，并具備一系列優(yōu)異的理化性質(zhì)和 “活體” 特征：輕質(zhì)堅硬，耐久性好，以及能夠自我進(jìn)化、自我修復(fù)、對環(huán)境做出響應(yīng)等。
為了模擬類似骨骼的多級復(fù)合生物材料，仿生礦化領(lǐng)域的研究人員過去做了很多工作，但基本都是單純從化學(xué)或材料角度出發(fā)，以生物分子（蛋白質(zhì)、多糖）框架作為模板結(jié)構(gòu)引導(dǎo)生物礦化的發(fā)生，而很多自然的生物礦化體系的形成都與細(xì)胞深度參與密不可分，所以最終制備出的無機(jī)材料的性能仍然無法與具備 “活體” 特征的自然材料相媲美。
此時的材料學(xué)亟需引入全新的研究范式，來破解當(dāng)下的發(fā)展瓶頸。出身材料學(xué)，又經(jīng)過海外名校合成生物學(xué)滋養(yǎng)的鐘超開創(chuàng)性地將合成生物學(xué)與材料科學(xué)相結(jié)合，通過合成生物學(xué)、基因編程的手段來改造生命體，讓生命體特有的 “活體” 特征與合成材料的特定性能完美結(jié)合，從而超越傳統(tǒng)材料制備出可響應(yīng)外界環(huán)境變化、可自愈合，并具備 “智能” 等全新特征的復(fù)合材料。
但是，到底如何利用工程改造的細(xì)胞來合成具有 “活體” 特征的復(fù)合礦化材料呢？
關(guān)于這一困擾業(yè)內(nèi)多時的難題，鐘超團(tuán)隊及合作者經(jīng)過 4 年多的探索，再次搶先給出了新的解決方案 —— 他們提出了一種能夠?qū)崿F(xiàn)可調(diào)控仿生礦化的新思路，即利用細(xì)菌去感知環(huán)境和分泌生物分子的能力，通過對大腸桿菌生物被膜進(jìn)行工程改造，使用 “兩步法” 即可制備出形狀、厚度、密度和機(jī)械性能可調(diào)控的活體 —— 礦物質(zhì)復(fù)合材料。據(jù)他介紹，這種活體梯度復(fù)合材料的制備方式可給未來骨損傷修復(fù)提供很好的研究基礎(chǔ)。相關(guān)論文以《通過光誘導(dǎo)生物被膜的梯度礦化制備的生物材料》 (Living materials fabricated via gradient mineralization of light-inducible biofilms) 為題，發(fā)表在 Nature Chemical Biology 雜志上。

據(jù)悉鐘超教授是該論文唯一通訊作者，南京大學(xué)曹毅課題組以及上海科技大學(xué)于奕課題組參與協(xié)作完成。此項研究還得到了國家科技部重點研發(fā)計劃合成生物學(xué)專項、國家自然科學(xué)基金聯(lián)合重點基金、上海市科委基礎(chǔ)重點項目合成生物學(xué)專項以及中國博士后科學(xué)基金等項目的支持。
“兩步法” 制備類人體軟骨的活體復(fù)合材料
這項工作中，鐘超團(tuán)隊主要利用藍(lán)光光控誘導(dǎo)的大腸桿菌生物被膜這一平臺，改造后的細(xì)菌可以感受外界藍(lán)光啟動融合蛋白的表達(dá)，產(chǎn)生的生物被膜能進(jìn)一步礦化形成復(fù)合材料。由于生物被膜被本身具有粘性，形成的復(fù)合材料會黏附到基底上。
因此，研究人員提出一種兩步法制備能形成任意圖案的復(fù)合材料：（1）借助投影儀將繪制的藍(lán)色圖案從正上方投影到加了培養(yǎng)液的培養(yǎng)皿底，經(jīng)培養(yǎng)后可獲得完美復(fù)刻投影圖案的生物被膜；（2）將培養(yǎng)液替換成 1.5 倍的模擬體液，經(jīng)礦化過程后可獲得同樣圖案的復(fù)合材料。
值得一提的是，基于羥基磷灰石的良好生物相容性，制備得到的復(fù)合材料中 74% 的細(xì)菌依然是活性狀態(tài)，這對該材料的后續(xù)應(yīng)用具有非常重要的意義。羥基磷灰石為細(xì)菌提供了保護(hù)性的外殼，存活的細(xì)菌保留著感受外界信號并作出應(yīng)答的能力，可以繼續(xù)發(fā)揮人為賦予的功能。    


除在空間位置上的精準(zhǔn)調(diào)控，自然界中礦物組織的演變還存在很多其他形式的調(diào)控，比如礦化程度的調(diào)控，其中一種有趣的現(xiàn)象就是無機(jī)物的梯度沉積。比如人的關(guān)節(jié)軟骨淺層到軟骨下骨礦化程度呈現(xiàn)出明顯的梯度，因此力學(xué)性能也呈現(xiàn)特殊的梯度分布。
為制備出類似的梯度礦物組織，鐘超團(tuán)隊首先提出了藍(lán)光強(qiáng)度與重組蛋白表達(dá)量在一定范圍內(nèi)具有正相關(guān)關(guān)系的假說，并通過實驗進(jìn)行了驗證。接著通過設(shè)計一個藍(lán)光強(qiáng)度呈梯度變化的圖案，經(jīng)兩步法后成功制備了具有類似人體關(guān)節(jié)軟骨的密度梯度、力學(xué)性能梯度的活體復(fù)合材料。


最后，研究人員結(jié)合生物被膜的粘性特征以及藍(lán)光對于空間分布的準(zhǔn)確控制，利用粘性生物被膜固定聚苯乙烯（Polystyrene，縮寫 PS）小球填料實現(xiàn)了定點裂縫填補(bǔ)，再通過礦化作用沉積羥基磷灰石對裂縫進(jìn)一步填充，從而完成裂縫修復(fù)并提高力學(xué)強(qiáng)度。


總的來說，該研究提出了一種利用光響應(yīng)型大腸桿菌生物被膜可控制備活體復(fù)合材料的新方法，通過設(shè)置不同藍(lán)光圖案可以精準(zhǔn)控制復(fù)合材料的形狀，以及設(shè)置梯度藍(lán)光強(qiáng)度可以制備梯度密度和梯度機(jī)械強(qiáng)度的活體復(fù)合材料，為制備具有精細(xì)結(jié)構(gòu)、動態(tài)響應(yīng)和環(huán)境適應(yīng)性的活體復(fù)合材料提供了新的途徑。
在此平臺的基礎(chǔ)上可通過基因改造以滿足不同需求，一方面，可以對細(xì)胞進(jìn)行編程以感應(yīng)其他環(huán)境信號如 pH 值變化和溫度變化等；另一方面，可以對細(xì)胞進(jìn)行工程改造以展示其他功能肽段 / 蛋白質(zhì)，以實現(xiàn)多種礦物質(zhì)沉積。
對于以上研究，鐘超表示：“這項研究提供了一種利用工程細(xì)胞合成活體復(fù)合材料的新方法，為合成具有‘活體’特征的礦化復(fù)合材料打開了一扇門，為將來構(gòu)筑更復(fù)雜精巧的活體功能材料提供了啟示。例如，我們在這項研究中證明礦化的活體材料能夠填充并修復(fù)表面損壞的凹槽缺陷。結(jié)合當(dāng)前合成生物學(xué)技術(shù)的蓬勃發(fā)展，各類基因元件和響應(yīng)不同環(huán)境信號的調(diào)控基因環(huán)路（時空調(diào)控、溫度調(diào)控、化學(xué)或生物分子調(diào)控）正在被逐步開發(fā)出來，未來我們將充分利用這些工具，來構(gòu)建環(huán)境響應(yīng)、智能和多用途的活體功能材料?！?/span>
利用合成生物學(xué)技術(shù)推進(jìn)新材料的發(fā)展
鐘超告訴 DeepTech，當(dāng)前其團(tuán)隊的主要研究領(lǐng)域是材料合成生物學(xué)這一新興領(lǐng)域。而近幾年開展的研究大部分都是圍繞活體功能材料展開。 
他們?nèi)〉玫脑瓌?chuàng)性研究成果，得到了國際同行的高度關(guān)注和認(rèn)可，相關(guān)評論報道刊登在 Science 上。在 2019 年，受 Nature Chemical Biology編輯的邀請，鐘超為該雜志撰寫了題為 Spores hit the spot 的評論論文，對麻省理工學(xué)院 Christopher Voigt 教授課題組發(fā)表的文章進(jìn)行評述。
那么材料學(xué)出身的鐘超是如何一步一步走到合成生物學(xué)與材料科學(xué)交叉的 “十字路口”，并提出活體功能材料的研究方向呢？
據(jù)鐘超介紹，他本科就讀于天津大學(xué)，專業(yè)為材料科學(xué)，2001 年本科畢業(yè)后，他來到北京化工大學(xué)攻讀碩士，開始從事高分子材料的研究，后又申請到美國康奈爾大學(xué)攻讀博士并于 2009 年畢業(yè)。 
“正是在博士期間，我學(xué)習(xí)了生物仿生材料，特別是利用仿生礦化的方法來制備各種有機(jī)無機(jī)復(fù)合材料，這為我日后的工作打下了基礎(chǔ)?！?鐘超表示。
他逐漸認(rèn)識到，當(dāng)時這一領(lǐng)域里的很多研究范式是從化學(xué)和材料角度進(jìn)行仿生，而很多自然的生物礦化體系的形成（例如我們的人體骨骼，由羥基磷灰石、膠原蛋白以及一些其他分子構(gòu)成的非常精妙的復(fù)合材料）和細(xì)胞深度調(diào)節(jié)的礦化作用參與息息相關(guān)。
“我當(dāng)時覺得那樣的研究范式不能解決領(lǐng)域中的諸多難題?！?所以在博士后期間，他特別地選擇加入麻省理工學(xué)院合成生物學(xué)中心 Timothy K. Lu 教授課題組，在此期間的科研訓(xùn)練讓他對利用合成生物學(xué)技術(shù)改造細(xì)胞有了更深的興趣。
 2014 年 7 月，鐘超回國正式加入上?？萍即髮W(xué)物質(zhì)學(xué)院組建生物靈感分子工程實驗室，擔(dān)任課題組長；于 2019 年 12 月晉升為學(xué)校常聘教授并擔(dān)任材料與物理生物中心主任一職。
在上?？萍即髮W(xué)，他探索出一個全新的研究領(lǐng)域，也就是合成生物學(xué)與材料科學(xué)交叉領(lǐng)域。2020 年，他加入中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院合成生物學(xué)研究所任研究員，并作為中心主任建立了全世界第一個以材料合成生物學(xué)命名的研究中心，重點推進(jìn)材料合成生物學(xué)新興領(lǐng)域的發(fā)展。
當(dāng)前，蘊藏著巨大應(yīng)用潛力的活體功能材料研究已成為材料合成生物學(xué)領(lǐng)域的一個熱門研究方向，吸引了包括美國哈佛大學(xué)、科羅拉多大學(xué)、麻省理工學(xué)院、杜克大學(xué)，英國帝國理工以及國內(nèi)一些知名大學(xué)和機(jī)構(gòu)的眾多科研團(tuán)隊投身于這個新興方向的研究。
鐘超表示，從某種程度上講，活體功能材料研究就像是一把鑰匙，將進(jìn)一步打開材料、生物醫(yī)****、生物修復(fù)、能源甚至軍事國防等諸多領(lǐng)域的想象空間：例如，將這種活體材料植入人體腸道，可幫助調(diào)節(jié)菌群平衡，進(jìn)而能針對性地防治出血、炎癥與癌癥等各種疾病，此外，有了這種材料，未來如果移民外星，人類將能夠迅速搭建一個細(xì)胞工廠，進(jìn)行人工光合作用，把太陽能轉(zhuǎn)成化學(xué)能或者其他高附加值的化學(xué)品，從而保障生存。
未來，他將繼續(xù)扎根這一領(lǐng)域，并重點推進(jìn)活體功能材料在生物醫(yī)****、生物修復(fù)和生物能源領(lǐng)域的應(yīng)用。